幽门螺杆菌感染与代谢综合征的研究进展

程丹丹(医院)何丛吕农华

中华消化杂志,,36(01):68-70.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

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自年首次从慢性胃炎和消化性溃疡患者胃黏膜中分离并培养出H.pylori以来，现已公认H.pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌等上消化道疾病的致病因素。随着研究的深入，人们开始注意H.pylori感染与胃肠外疾病的关系，如血液系统疾病、心脑血管疾病、肝胆疾病和神经系统疾病等，其中特发性血小板减少性紫癜、特发性缺铁性贫血已作为H.pylori根除适应证写入共识。

代谢综合征(mtabolicsyndrom,MS)是一组包括中心性肥胖、糖耐量异常、胰岛素抵抗(insulinrsistanc,IR)、脂代谢紊乱和高血压等多症状参与的代谢异常症候群，可明显增加糖尿病和心脑血管疾病的发生风险[1]。随着社会经济和生活方式的改变，MS在全球范围的患病率逐年上升，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题之一。流行病学资料显示，H.pylori感染与MS密切相关[2,3]，但也有学者否认这种相关性。现就H.pylori感染与MS的关系及其可能机制概述如下。

IR是指胰岛素敏感的外周组织及其靶器官或靶组织(主要是肝脏、骨骼肌、脂肪组织)对胰岛素的反应性或敏感性降低，导致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，此时机体为了维持内环境稳定和血糖正常，代偿性地使胰岛素分泌增加，临床可表现为高胰岛素血症。从胰岛素合成、分泌、细胞表面胰岛素受体表达，到胰岛素生理效应实现的一系列过程中，任何一个环节发生异常，均可导致IR。IR被普遍认为是MS最重要的病理生理学基础，不仅是MS发病的核心，而且贯穿于疾病发生、发展的过程。近年来越来越多的证据表明，H.pylori感染与IR密切相关。年，Aydmir等[4]首次通过稳态胰岛素评估模型(homostasismodlassssmnt,HOMA)直接证实慢性H.pylori感染与IR有关，H.pylori阳性组的HOMA-IR指数明显高于H.pylori阴性组。我国的相关研究结果也显示，H.pylori阳性组胰岛素水平明显高于H.pylori阴性组，提示H.pylori感染有可能增加IR风险[5]。一项日本的大样本横断面研究发现，IR组(HOMA-IR指数≥2.5)患者H.pylori血清学阳性率为39.4%，明显高于非IR组(HOMA-IR指数2.5)的28.7%(P＝0.)，多元线性回归分析表明H.pylori感染与HOMA-IR有显著相关性(95%CI0.～0.，P＝0.)，由此推断H.pylori感染可能是促进IR的重要独立危险因素[6]。一篇系统评价回顾分析了9项研究，结果提示H.pylori感染与IR之间可能存在正相关性[7]。另有研究报道，根除H.pylori后空腹血浆胰岛素水平和HOMA-IR指数较治疗前均明显下降，表明H.pylori根除在一定程度上改善了IR，进而对MS的发生可能起到预防作用[8]。

目前关于H.pylori感染与IR相关性的研究认为，H.pylori感染引起的慢性炎性反应和对胃肠激素分泌的调节可能发挥了主要作用。大量基础和临床研究已证实，慢性炎性反应在IR和MS中发挥重要作用，其中涉及多种炎性细胞因子，以CRP、TNF-α、IL-6与IR关系最为密切。此外，H.pylori感染引起的慢性炎性反应可上调CRP、TNF-α和IL-6等的表达，这些炎性因子可能通过激活核因子κB抑制物激酶B(inhibitorofnuclarfactorkappaBkinas,IKK)/NF-κB、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-trminalkinas,JNK)信号通路，增加胰岛素受体底物(insulinrcptorsubstrat,IRS)丝氨酸/苏氨酸磷酸化而抑制其酪氨酸的磷酸化，进而减少其下游磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositid3-kinas,PI3K)的激活，影响胰岛素信号转导，最终引发IR[9]。H.pylori感染引起的胃炎可调节瘦素、胃促生长素等胃肠激素的分泌，从而影响胰岛素的敏感性。瘦素主要通过作用于下丘脑瘦素受体抑制食欲，增加能量消耗，而促生长素的作用则相反，主要降低能量消耗，促进体质量增加。一方面H.pylori感染使胃促生长素合成减少，血浆胃促生长素浓度与IR程度和高胰岛素血症呈负相关，低胃促生长素水平作为形成IR的可预见性危险因素[10]；另一方面H.pylori感染促进瘦素的合成，瘦素通过磷酸化IRS-1的位丝氨酸干扰胰岛素信号转导引起IR[11]。此外，H.pylori感染还可能通过促进血小板活化和聚集，增加活性氧和纤维蛋白原生成，影响IR的发生[7]。

然而，也有研究认为H.pylori感染与IR和MS无关，根除H.pylori并不影响HOMA-IR指数。这可能与以下因素有关：如研究对象样本数量、年龄、性别、种族不同，H.pylori感染诊断标准不一，H.pylori菌株毒力不同，对混杂因素和信息偏倚的校正等。因此，需要大样本、前瞻性的研究以进一步明确H.pylori感染与IR和MS的关系。

研究发现，肥胖者H.pylori的感染率为57.2%，体质量正常者为27.0%(OR＝2.11，95%CI1.49～3.00；P0.01)，推测肥胖可能是H.pylori的易感因素之一[12]。Kopácová等[13]调查了例4～岁人群H.pylori感染与BMI的关系，结果提示15岁以上人群H.pylori感染与BMI呈正相关。年，Shin等[2]对名健康成年人进行H.pylori感染与MS的相关性研究，结果发现H.pylori阳性组腹型肥胖的发生率明显高于H.pylori阴性组，进一步提示H.pylori感染与MS可能存在关系。但也有研究提出，H.pylori阳性或细胞毒素相关蛋白A(cytotoxinassociatdgnA,CagA)抗体水平与BMI无关，甚至呈负相关。根除H.pylori可增加消化性溃疡患者肥胖的发生率，表现为H.pylori根除后BMI的升高。

然而，关于H.pylori感染导致体质量变化的机制目前尚不清楚。年一项研究表明，H.pylori根除组肥胖抑制素水平明显高于对照组和H.pylori阴性组，胃促生长素/肥胖抑制素比值在H.pylori根除后与根除前相比明显改变(0.08比0.11，P＝0.)[14]。肥胖抑制素与胃促生长素来源于同一前肽原，是同一基因的不同表达产物，可抑制摄食和降低体质量，减慢胃排空速度和抑制肠道收缩等。推测胃促生长素/肥胖抑制素平衡可能是决定个体对H.pylori感染反应及体质量增加的一个关键因素。由于根除H.pylori可影响相关激素的分泌，使血浆胃促生长素水平升高，而肥胖抑制素水平下降，通过促进食欲造成BMI升高。因此，H.pylori感染与肥胖之间是否存在一定的关系仍有待进一步研究。

MS血脂异常的主要特点：低密度脂蛋白胆固醇(low-dnsitylipoprotincholstrol,LDL-C)和TG升高，高密度脂蛋白胆固醇(high-dnsitylipoprotincholstrol,HDL-C)降低。目前多数研究认为，H.pylori感染可引起血脂代谢紊乱[2,3]。Hoffmistr等[15]通过比较不同感染因素与血脂代谢指标的关系发现，H.pylori感染与HDL-C、载脂蛋白AI的降低和载脂蛋白B的升高有明显的相关性，提示H.pylori感染可能在致动脉粥样硬化脂质代谢紊乱过程中有一定的作用。国内外均有研究表明，H.pylori感染与低HDL-C、高LDL-C密切相关。郑东明等[16]研究提示，H.pylori感染可能在一定程度上影响正常的血脂代谢。有推测慢性H.pylori感染可能通过脂质体激活IL-6、γ干扰素和TNF-α等多种细胞因子，从而抑制脂蛋白脂肪酶活性，脂蛋白脂肪酶活性的下降导致含高浓度脂肪的极低密度脂蛋白胆固醇(vrylow-dnsitylipoprotincholstrol,VLDL-C)的降解减少及总胆固醇和TG增加，最终导致血脂增高。也有推测H.pylori通过诱导胃上皮细胞及巨噬细胞分泌的IL-1、IL-8和TNF-α刺激肝脏分泌VLDL-C及LDL-C，从而引起血脂升高。然而确切机制仍有待进一步研究。

有学者认为根除H.pylori可改善致动脉粥样硬化脂质代谢的紊乱，从而在一定程度上预防MS的发生[8]。但也有学者认为，根除H.pylori对血脂代谢水平无明显影响。Ando等[17]对例H.pylori阳性消化性溃疡患者进行H.pylori根除三联疗法，随访3年的结果显示，根除H.pylori可引起HDL-C升高和LDL-C下降。

虽然半个世纪以来MS的构成在不断发生变化，其诊断标准也各有侧重，但是高血压始终是MS的重要组分之一。MS中高血压诊断标准各异，WHO定为收缩压≥mmHg(1mmHg＝0.kPa)或者舒张压≥90mmHg。Lip等[18]研究表明，H.pylori感染与高血压有关。一项意大利研究纳入例受试者，其中72例为高血压患者，均接受13C尿素呼气试验检测H.pylori，结果高血压组H.pylori阳性率为55%，对照组为50%。H.pylori阳性者三联治疗7d，6个月后再次检测动态血压，H.pylori根除组再次动态血压明显高于H.pylori阴性组[19]。其可能致病机制为，H.pylori感染原位激活血管活性物质的细胞因子级联反应；H.pylori感染患者血清纤维蛋白原增高，从而干扰血管内皮一氧化氮的释放，导致正常肌纤维松弛能力下降、血管收缩，最终引起血压增高。最近有研究表明，H.pyloriCagA抗原分子模拟血管内皮细胞和平滑肌细胞表达的抗原多肽[20]。有推测高血压易感体质患者CagA抗体可能干扰平滑肌细胞功能，从而使血压增高。也有学者认为，H.pylori感染可能通过改变自主神经系统功能，增加交感-迷走神经紧张，使心率增高，导致内皮功能紊乱，从而引起高血压。然而，也有研究认为H.pylori感染与高血压无关，两者间的确切关系有待进一步研究。

近年来，随着生活习惯的转变，肥胖人口明显增加，MS的发生率越来越高，已成为全球急需解决的公共卫生问题。越来越多的研究发现，H.pylori感染与MS关系密切，并可能是其独立致病因子。可能的致病机制：H.pylori感染引起的慢性炎性反应通过上调CRP、TNF、IL-6等的表达，激活一系列激酶，导致血脂代谢紊乱，同时影响胰岛素信号转导并引发IR；H.pylori感染引起的胃炎调控瘦素、胃促生长素等胃肠激素的分泌，从而影响胰岛素的敏感性；H.pyloriCagA抗原分子模拟血管内皮细胞和平滑肌细胞表达抗原多肽；H.pylori感染通过改变自主神经系统功能，增加交感-迷走神经紧张，使心率增高，导致内皮功能紊乱。但也有研究认为，H.pylori感染与MS不相关。为了明确H.pylori感染与MS之间的关系及其机制，尚需大样本多中心随机对照临床试验进一步观察。

参考文献（略）

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