根除幽门螺杆菌预防胃癌

陆红(上海交通大医院)

中华消化杂志,,36(01):17-19.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

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迄今为止，胃癌依然是世界上常见癌症之一。最近几十年，其发病率在西方国家下降迅速，但在包括我国在内的许多发展中国家仍然很高。H.pylori的发现和深入研究改变了人们预防胃癌的思路。在胃癌高发的日本，自年起推荐在年轻人群中实施H.pylori筛查和治疗的策略，希望籍此消灭或最大幅度地减少胃癌发生。

据WHO年报道，全球每年约有95.2万例新发胃癌病例，死亡72.3万例，而我国的新发病例数和病死例数占全世界的42.6%和45.0%，即每3min有1人死于胃癌，超过世界平均水平2倍[1]。因为世界人口的老龄化及胃癌高发的发展中国家人口的增加，预计到年和年，每年新发病例将达万和万例，其疾病负担依然沉重。

胃癌中绝大多数属于肠型胃癌，即其发生前胃黏膜有肠化生。H.pylori是目前已知的定植于人类胃部的唯一细菌，肠型胃癌与H.pylori感染密切相关。Malfrthinr等[2]的前瞻性流行病学调查显示，H.pylori感染使胃癌发生的风险至少增加了6倍。因此年，WHO和国际癌症研究机构将H.pylori定为胃癌的Ⅰ类致癌原。年，日本学者Watanab等[3]首先报道H.pylori感染的蒙古沙鼠可发生胃癌，这是H.pylori感染可诱发胃癌的直接证据。可能的致癌机制包括氧自由基导致的损伤、抗氧化物减少、胃黏膜萎缩导致的内源性亚硝基化合物的产生、细胞增殖和(或)凋亡平衡破坏等。然而，胃癌的发生是多因素参与、多步骤演变的复杂病理过程，全球半数以上自然人群存在H.pylori感染，我国H.pylori现症感染率为42%～64%(平均为55%)，但感染人群中仅极少部分发生胃癌。H.pylori感染是胃癌发生的必要但并非充分的条件，其他危险因素还包括环境因素(高盐、亚硝胺类化合物、烟草和病毒等)、宿主因素(种族、性别和遗传易感性)和人口学因素(年龄)，但是归因分析表明，H.pylori在胃癌发生中的权重比例高达63.4%[4]。

根据Corra等[5]提出的胃癌演变过程中胃黏膜组织学变化学说，H.pylori定植感染胃黏膜上皮，几乎百分之百导致浅表性胃炎，部分患者进展成为萎缩性胃炎和肠化生等癌前病变，极少部分(1%)引起肠型胃癌。H.pylori感染最初主要定植在胃窦，随着时间推移，炎性反应区域逐渐扩大，从胃窦、窦体交界处，最终扩展至胃体近端，同时伴随局部腺体减少(萎缩)。此种扩展在胃体小弯侧较为迅速，而大弯侧则较为缓慢。胃体大弯侧发现萎缩则提示萎缩区域较为广泛，萎缩越趋于胃体近端表明萎缩程度越严重。H.pylori造成的胃炎类型也与临床结局密切相关，从胃体为主的胃炎，伴显著萎缩和低酸或无酸，与胃癌发生密切相关[6]。

近20年来，在胃癌高发地区进行了多项以人群为基础的根除H.pylori预防胃癌的临床对照研究。Mta分析结果显示，根除H.pylori可降低胃癌发生风险，风险降低程度取决于根除治疗时的胃黏膜萎缩严重程度和范围[7]。根除治疗时未发生胃黏膜萎缩者，根除H.pylori几乎可以完全预防肠型胃癌的发生；对已有胃黏膜萎缩者，则预防效果降低或显著降低。一项历经10年在山东省临朐县胃癌高发区开展的多因素干预试验，纳入例H.pylori感染者，进行了癌前病变与胃癌发生关系、病变转变及影响因素、遗传易感性等研究。该研究证实，根除H.pylori能有效降低慢性萎缩性胃炎、肠化生、异型增生等癌前病变及胃癌的发生，可使癌前病变及胃癌的发病风险降低39%。另一项在福建省长乐市胃癌高发现场进行的前瞻性随机安慰剂对照一级预防研究，共纳入例H.pylori感染者，其中根除治疗组例，安慰剂组例，中位随访时间为7.5年。结果显示，对于无癌前病变的受试者，根除治疗可显著降低胃癌的发生率，且差异有统计学意义(P＝0.)。对于已出现癌前病变的受试者，H.pylori根除治疗对其胃癌发生率无影响，根除H.pylori不能减少该人群的胃癌发生。因此学者提出浅表性胃炎、萎缩和(或)肠化生间存在不可逆转点。其他随访研究显示，根除H.pylori后胃黏膜炎性反应消退，萎缩和(或)肠化生发展可以停止或减缓；部分萎缩可以逆转，但肠化生不能逆转。也就是说，根除H.pylori作为降低胃癌发生风险的一级预防措施并不能消除已有胃黏膜萎缩和(或)肠化生者的胃癌发生风险，这些患者需要进行二级预防，即胃镜随访和处理。对高风险的患者，例如早期胃癌患者，在内镜下成功去除早期胃肿瘤后，H.pylori感染患者中发生异时胃癌的风险为每年1%～4%，根除H.pylori可使风险下降2/3。

无症状个体根除H.pylori的最佳时机是胃黏膜仍处于非萎缩阶段，因为此阶段根除治疗不但可有效预防胃癌，还可预防H.pylori相关的消化不良和消化性溃疡，此时根除H.pylori获益最大。搜寻(仅检测H.pylori)和筛查(检测H.pylori和评估胃癌发生风险)H.pylori胃炎的合适时间为萎缩和肠化生发生前，人群中H.pylori胃炎患者发生胃黏膜萎缩和(或)肠化生的年龄需要通过流行病学调查确定。H.pylori感染多数发生在儿童时期，感染常在家庭内传播。日本是世界上胃癌发病率最高的国家，流行病学调查显示，12岁以后较少发生H.pylori感染，20岁以后就有部分感染者发生胃黏膜萎缩和(或)肠化生。因此提出，出于预防胃癌的目的，合适的搜寻H.pylori胃炎年龄为12～20岁[8]。我国胃癌发病率存在显著的地区差异，H.pylori感染率总体上仍很高，感染后发生胃黏膜萎缩和(或)肠化生的年龄尚不清楚，根除后再感染率也可能较高，因此合适的搜寻和筛查H.pylori胃炎年龄尚有待确定。

多年前Virchow提出，炎性反应是某些肿瘤发生的原因，胃癌是这一学说的典型代表。H.pylori感染引起的炎性反应导致胃内皮细胞更新增快，产生富含活性氧和活性氮的微环境，增加DNA破坏和体细胞突变的机会。H.pylori可以导致多个基因CpG岛的甲基化，尤其在编码肿瘤抑制因子的位点，如上皮钙黏素。H.pylori也能作用于活化诱导的胞苷脱氨酶，从而导致核苷酸的改变。此外，H.pylori感染可导致DNA双链断裂和破坏DNA错配修复，改变miRNA的表达，导致基因不稳定性增加。而某些H.pylori相关的分子事件(如高甲基化)在根除H.pylori后可发生逆转，根除H.pylori也将降低非H.pylori细菌的过度生长，可能降低或消除其有害影响[9]。

六、结语

绝大多数胃癌的发生是H.pylori感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果，H.pylori感染是最受公认的胃癌危险因素，根除H.pylori是降低胃癌发生的最有效策略，而最佳时机是在萎缩、肠化生发生之前。而在萎缩和肠化生阶段根除H.pylori仍可消除炎性反应，使萎缩发展减慢或停止，并可能使部分萎缩得到逆转。多项权威共识和指南均明确指出，在胃癌高发人群中，采用H.pylori人群筛查和治疗作为降低胃癌风险的策略，有良好的成本-效益比[10]。

参考文献（略）

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