炎症性肠病与幽门螺杆菌关系的研究进展

刘冠伊王化虹滕贵根（医院）

中华医学杂志,,95(20):-.DOI:10./cma.j.issn.-..20.

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炎症性肠病(inflammatorybowldisas，IBD)是一种胃肠道慢性复发性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcrativcolitis，UC)和克罗恩病(Crohn′sdisas，CD)。流行病学调查显示近20年发展中国家的IBD发病率出现大幅上升趋势。IBD可极大地影响患者的生活质量，并与肠道恶性肿瘤的发生相关，已成为现代胃肠道疾病研究热点之一。IBD病因不清，目前认为与遗传、免疫、感染、环境等多方面因素有关。近年来，许多研究认为胃肠道微生物与IBD发病相关，但具体病原体尚不明确。幽门螺杆菌(H.pylori，HP)是一种常见的革兰阴性微需氧菌，属于螺杆菌属，已与人类共生超过年。许多研究证实HP感染与多种消化道疾病密切相关[1]。近年亦有多个研究发现HP感染与炎症性肠病也存在一定联系，但各研究的结论并不一致。现就HP感染和IBD关系的研究和进展作一综述，以期对两种疾病之间的关系有更全面的认识，对IBD的疾病本质及治疗产生新的理解。

一、HP与IBD相关性的研究

l-Omar等[2]于年发表了第1篇HP与IBD的相关性研究，共纳入IBD患者例(UC63例，CD47例)，采用ELISA法检测血清中的HPIgG抗体。研究发现IBD患者HP抗体阳性率仅有22%，而对照组为52%，两者相比差异有统计学意义(P0.)。进一步研究发现，对于正在接受或曾使用柳氮磺胺吡啶治疗的IBD患者，其HPIgG抗体阳性率较低，分别为10%和7%，而只接受过奥沙拉秦或5-氨基水杨酸的IBD患者抗体阳性率则达到45%，与对照组相近。因此推测IBD患者的低HP感染率与柳氮磺胺吡啶相关。但在El-Omar等进行的体内和体外实验中，均未发现柳氮磺胺吡啶对HP有根除效果，似与其研究结果相悖。

基于El-Omar的研究结论，此后各国研究者进行了多个试验来检测HP和IBD之间的关系，结论并不完全一致，主要包括HP感染与IBD之间为负相关、两者之间无相关性以及HP为IBD致病因素三类结论。

1．HP感染与IBD呈负相关：

Parnt等[3]入组例IBD的患者(93例UC，例CD)，采取测定HP血清抗体的方法，发现IBD患者血清学阳性率较对照组显著降低，分别为48%和59%，差异具有统计学意义(P0.05)。Matsumura等[4]选取90例CD患者行胃镜检查并取活检，通过组织学诊断HP感染，CD患者感染率为16.7%，对照组为40.2%，CD患者感染率明显降低，校正年龄因素后计算P值为0.，仍存在显著统计学差异。Zhang等[5]入组例IBD患者(UC和CD各例)进行13C呼气试验，UC患者阳性率为21.2%，CD为18.3%，对照组为48.8%，IBD患者阳性率显著低于对照组(P0.)。Bohr等[6]分析了43例IBD患者(18例UC，25例CD)的结肠镜检查，提取肠黏膜组织DNA进行PCR扩增，基因测序后发现CD患者中32%、UC患者中28%及对照组中61%的肠黏膜中检测到HPDNA序列，且对照组HP阳性率显著高于IBD组(P＝0.02)。以上研究均证实HP感染与IBD呈负相关。

除上述在成年IBD患者中对HP感染进行的检测外，有学者对儿童IBD患者与HP感染之间的相关性也进行了检测。Roka等[7]分析了例儿童IBD患者(34例UC，66例CD，59例未定型IBD)的胃镜结果，显示IBD患者HP感染率为3.8%，对照组感染率为13.2%，两者相比差异具有统计学意义(P0.)，仍支持HP感染与IBD呈负相关。

2．HP感染与IBD无显著相关性：

Parlak等[8]认为HP感染与IBD之间无相关性，研究入组例IBD患者(66例UC，45例CD)行胃镜及活检，发现UC患者组织学HP感染率为69.7%，CD为62.2%，对照组为63.3%，三组相比差异无统计学意义。Bll等[9]对20例IBD患者(11例UC，9例CD)行结肠镜检查，提取结肠黏膜组织DNA进行PCR扩增，扩增产物与HP、海尔曼螺杆菌(H.hilmannii)等特征基因杂交结果均为阴性，活检组织经苏木精伊红染色检查亦未发现螺杆菌属，因此认为HP与IBD之间没有显著相关性。

3．HP感染是IBD致病因素：

部分学者认为肠腔内HP的存在可能是导致IBD发病的因素之一。Strutkr等[10]纳入60例IBD患者(33例UC，25例CD，2例未定型IBD)行结肠镜及活检，肠黏膜提取DNA进行PCR扩增并行基因检测，共6例IBD患者提取出螺杆菌属DNA(5例UC，1例CD)，基因测序发现与HP极为相似(85%～95%)，而对照组肠黏膜均未提取出螺杆菌属DNA。Olivira等[11]入组43例CD患者行肠黏膜活检，磨碎组织植入培养基，置于37℃微需氧环境孵育，共有6例CD患者和1例对照组培养出革兰阴性螺杆菌，基因测序显示与HP高度相似(99%)，HP阳性培养结果与CD相关(P＝0.01)，考虑不除外肠腔内HP与IBD发生相关。

HP与IBD的相关性至今尚无定论，多数研究显示IBD患者HP感染率较对照组减低。Luthr等[12]对此问题进行了荟萃分析，纳入—年间发表的23篇研究，显示27.1%IBD患者存在HP感染证据，而对照组为40.9%，两组相比RR为0.64(95%CI：0.54～0.75)。亚组分析显示与UC患者相比，CD患者HP感染率降低趋势更为明显。推测HP可能对宿主具有保护作用，使其免于罹患IBD。Jovanovic等[13]和Tursi[14]分别报道3例无IBD病史的患者根除HP3～10个月后出现腹泻、血便等表现，影像学或病理诊断为CD，经美沙拉嗪联合甲硝唑或布地奈德口服后好转。研究者认为根除HP所致患者免疫失衡是导致CD发生的原因，此结果也支持HP与IBD发生呈负相关。

二、HP与IBD之间负相关的可能机制

对于IBD患者HP感染率较低的原因，各研究者主要归因于药物因素和HP对宿主免疫系统调节两方面。IBD患者治疗中常用的柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸以及抗生素均被认为可能与HP感染率较低相关[3,4,15]。部分研究者发现HP对宿主T淋巴细胞存在直接抑制[16]，诱导调节T细胞表达，使机体避免启动Th1/Th17免疫应答[17]，这些对宿主免疫系统的调节可能保护宿主免于IBD。

1．药物因素影响IBD患者HP感染率：

有研究者认为IBD患者HP感染率较低与长期应用柳氮磺胺吡啶相关[2,3,18,19]，认为其可能协同其他抗生素将HP根除[3]。亦有学者认为其抗炎作用可导致胃窦部炎症减轻，使局部胃黏膜不适宜HP定植，从而降低其感染率[2,18]。Piodi等[15]将IBD患者HP感染率偏低归因于应用5-氨基水杨酸制剂，认为其可能通过阻止细菌向胃黏膜黏附而降低HP感染率。

Matsumura等[4]及Triantafillidis等[20]认为长期应用抗生素导致HP根除是IBD感染率偏低的原因。而Prónai等[21]对IBD患者和长期应用至少2种抗生素的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的研究显示，IBD患者HP感染率显著低于COPD组(12.8%比65.9%，P0.)，与抗生素应用无关。因此，关于药物导致IBD患者HP感染率降低的猜测仍需更多研究加以证实。

2．HP对宿主产生免疫调节影响IBD发病：

目前多数研究认为IBD患者HP感染率较低主要与HP对宿主机体免疫系统的调节相关。HP通过多种途径逃避免疫监视、抑制机体免疫来保护自身免受清除，主要包括直接抑制T淋巴细胞和诱导调节性T细胞产生两种途径。

研究发现HP空泡细胞毒素(vacuolatingcytotoxinA，vacA)可通过干扰T细胞受体/白细胞介素(IL)2信号通路抑制T细胞增殖，降低IL-2水平[16,22,23]。此外，HP分泌的γ-谷氨酰转肽酶可干扰G1细胞周期蛋白依赖性激酶活性，使T淋巴细胞滞留在G1期[24,25,26]。

除直接抑制T淋巴细胞外，HPDNA下调树突细胞释放炎症因子[27]，使树突细胞重新转化为致耐受性树突细胞[28]，后者可使幼稚T细胞转化成Foxp3＋调节T细胞(rgulatoryT-clls，Trg)，并减少炎症因子释放[29,30,31]。HP诱导的Trg可同时抑制自身免疫反应及超敏T细胞反应，介导外周免疫耐受[28]。哮喘等过敏性疾病被发现与HP感染呈负相关[32,33]，哮喘小鼠模型中给予高纯度Trg可保护其免于哮喘发作[34]，认为与抑制性Trg细胞因子如IL-10、转化生长因子(TGF)β等有关[17]。这种HP介导的免疫抑制机制可能同样是IBD与HP感染之间负相关的原因。Higgins等[35]曾将HP感染的小鼠进行鼠伤寒沙门菌感染，发现两种细菌同时感染减轻了小鼠盲肠炎症程度，研究者认为与HP降低了Th17免疫反应的程度、使肠系膜淋巴结中免疫抑制性细胞因子IL-10表达增多有关[35]。其他研究推测细胞毒素相关蛋白(cytotoxin-associatdprotin，cagA)基因阳性的HP感染可能调节宿主Th1和Th2免疫反应，导致产生更多调节T淋巴细胞[33]。这些研究的结果提出了HP感染与IBD负相关的可能机制，仍需更多相关研究加以明确。

三、结论

关于IBD与HP感染之间的关系已有许多临床研究及动物实验，但目前仍无定论。大多数研究认为HP与IBD呈负相关，提出的可能机制主要包括柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸及抗生素等药物应用影响HP感染率，以及HP直接抑制T淋巴细胞、诱导机体调节T淋巴细胞增多、抑制机体免疫反应。亦有研究者认为二者之间无明确关系，或肠腔内HP导致IBD发病。如能确定HP与IBD之间的关系，将在根治HP的必要性、IBD的防治等方面引发新的思考。因此，有关IBD和HP的关系还需更进一步的研究。

参考文献（略）

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