本文原载于《中华全科医师杂志》年第4期

自年Warren和Marshall首次从人胃黏膜活检组织中分离出幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)以来，大量研究表明Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的主要病因之一[1]。Hp虽然不能进入循环，但其可以通过黏膜炎症所产生的细胞因子和急性时相蛋白产生胃肠道以外的症状[2]，近年来的研究表明其与许多胃肠外疾病关系密切[3]。本文就Hp的感染和根除与代谢相关疾病的关系做一综述。

研究发现，Hp感染所致胃黏膜慢性炎症对身高和发育的影响在成人和儿童中并不相同，在儿童中可能会引起生长发育迟滞。欧洲国家研究显示身高正常组儿童的Hp感染率低于身高矮小组[4]。哥伦比亚研究显示，通过6年随访，Hp感染组比非感染组及根除治疗组儿童生长发育速度慢[5]。国内研究也提示Hp感染所致的发育迟滞发生在青春期[6]，且感染组出现腹痛、感染等症状和发育迟滞呈正相关[7]。

Hp感染引起发育迟滞的机制目前尚不清楚，有研究认为可能与Hp所致的胃黏膜炎症导致能量摄入减少和营养不良有关[2]，但这一影响只出现在部分Hp感染的儿童中，相当一部分Hp感染的儿童营养状况尚可。国内例的大规模队列研究发现，Hp阳性的儿童生长迟缓，血清的生长激素调素(Ghrelin)水平降低，成功根除Hp后，Ghrelin水平恢复伴随体质量增加。Ghrelin可以影响胃的动力和分泌，控制食物的摄入和能量代谢，对刺激食欲和增加体质量有明显作用。除此之外，慢性黏膜炎症产生的细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)、IL-8等也和发育不良有关[8]。但也有研究显示，Hp感染与儿童身高无关，意大利的一项研究显示抗人细胞毒素相关蛋白A(CagA)IgG抗体在身高正常和身高矮小的儿童中没有差异，提示Hp感染对身高没有影响[9]。

此外，Hp感染引起儿童的发育迟滞也可能与社会因素如经济条件差所致的营养不良有关。秘鲁的一项研究显示，家庭经济条件的影响比Hp感染对儿童生长发育影响更大[10]，但及时根除Hp确实可以减少消化性溃疡和胃癌发病，并且在一定程度上改善儿童的营养和发育状况。

目前，关于Hp感染对成人身高和体质量影响的研究不多，且多数结论有争议。日本研究显示，根除Hp可以使胃酸分泌增加，改善食欲和营养状态，因此根除Hp治疗后BMI和体质量增加[11]。国内研究也发现Hp感染的成人慢性胃炎患者的Ghrelin水平较非Hp感染者低，根除Hp治疗后其表达水平升高。Ghrelin可以影响胃动力和分泌，可以控制食物的摄入和能量代谢，对刺激食欲和增加体质量有明显的作用，可能与Hp根除后体质量增加有关[12]。欧洲多项研究结果显示，Hp感染对成年男性和女性身高和BMI的影响差异无统计学意义[2]。美国一项7千余人的健康调查显示，去除多个变量影响因素后，超重与Hp感染无明显相关，同时感染Hp菌株的CagA阳性或阴性与血清脂联素水平无明显相关性[13]。

由于儿童的数据多来源于Hp感染率高的地区，而成人的数据多来源于经济发达、感染率低的地区，因此无法评估儿童时期的Hp感染对饮食习惯、营养摄入及对其成年后身高及体质量的影响。Hp感染造成儿童发育迟滞及其影响成人体质量的机制可能不同，检测胃黏膜及循环中细胞因子在感染和非感染人群中的差别可能对探讨以上机制有所帮助。

年，芬兰的研究者首次提到Hp感染与脂代谢的关系，在去除吸烟、年龄及BMI等影响因素后，Hp感染者的TC和TG都高于非感染者[14]。此后，不同人群多项研究均显示Hp感染与TC、TG和LDL升高有关，与HDL、载脂蛋白A(apoA)和载脂蛋白B(apoB)降低有关[15,16]；Hp根除后HDL和apoA增加，而TC和LDL水平没有变化[17]。但是，中国的大规模人群观察中没能很好地重复以上结果。因此，也有研究者认为Hp根除对血脂的影响有限，其改变可能与改变生活方式有关，而非根除Hp所致[18]。

Hp感染所致的炎症是一种持续感染状态，其对血脂的影响也应该是长期的。Hp感染引起血脂变化可能与以下机制有关：①感染产生的炎性细胞因子如IL、TNF-α等可抑制脂蛋白酶活性，减少血脂的分解代谢[19]，在部分患者中导致血浆TC、LDL水平升高和HDL水平降低。②炎症诱导胃上皮细胞和巨噬细胞分泌炎症介质，可降低肝脂酶的活性，刺激肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL)及LDL的载脂蛋白apoB，引起VLDL、LDL和TC增高[17]。这种致动脉粥样硬化脂质状态可以导致不同部位如颈动脉、冠状动脉和外周血管的动脉粥样硬化[15,16]，从而引起多种血管相关性疾病的发生，如冠心病、糖尿病血管病变及外周血管闭塞性疾病等。有研究显示，Hp根除序贯治疗结束后6周，血CRP和LDL水平下降，提示根除治疗对致动脉粥样硬化的代谢异常是有益的[20]，但如何识别高风险患者并进行根除治疗以减少动脉粥样硬化及其并发症的发生，尚需进一步研究。

胰岛素抵抗是2型糖尿病(diabetesmellitus,DM)和代谢综合征发病机制的中心环节。日本一项无症状人群的研究显示，除外性别、年龄、饮酒和饮食习惯的影响之后，胰岛素抵抗者的Hp血清抗体阳性率高于无胰岛素抵抗者(39.4%比28.7%)，提示在无症状人群中，Hp感染是胰岛素抵抗的独立促进因素[21]。国内也有研究认为Hp感染在胰岛素抵抗的发生中有重要作用[22]。伊朗的一项研究显示，血清Hp抗体阳性者，其空腹血糖和BMI与阴性者并无差异，但是胰岛素抵抗指数(homeostasismodelassessmentmodelofinsulinresistance，HOMA-IR)明显增高[23]。韩国也有研究显示，Hp组织学阳性比血清学阳性与HOMA-IR的相关性更大(OR值1.16比1.12)[24]。

糖化血红蛋白(HbA1c)是监测血糖控制水平的重要指标。多项研究显示，Hp感染可以导致HbA1c升高。中国例2型DM患者的HbA1c水平明显高于非感染者[25]。美国一项名志愿者参与的国际营养健康研究显示，在排除BMI的影响之后，Hp感染特别是CagA阳性者与HbA1c水平升高有关[26]。Dogan等[27]研究显示，血糖正常的Hp感染人群进行根除治疗后6个月，其空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c水平和HOMA-IR都有明显变化，在BMI≥25kg/m2的人群中这种变化更为显著。

也有研究显示，Hp感染与胰岛素抵抗及代谢综合征无关。在1型DM患儿中，Hp感染者的HbA1c水平与未感染者相同或略增高[28]。另一项研究也发现，2型DM患者根除Hp治疗后，其血糖及HbA1c水平的降低程度与非DM患者相比，并无明显差异[29]。因此，有研究者认为代谢综合征是一种涉及多因素的疾病，Hp感染并不是主要影响因素，用根除Hp来预防代谢综合征缺乏有力依据。基于以上数据，有专家认为，应进行大规模治疗干预的实验研究来评估根除对预防代谢综合征和2型DM的作用[30]。

尽管不同人群Hp感染和代谢综合征的关系尚不确定，但来自临床观察的数据一致显示，无论是1型还是2型DM，其Hp感染均高于非DM人群，存在糖尿病胃轻瘫的患者更明显，而且DM患者的Hp根除率均低于非DM人群，无论其是否出现胃肠道症状，糖尿病患者根除治疗后的Hp再感染率都高于非糖尿病人群[3,31]。Hp感染除可加重糖尿病胃肠道功能紊乱外，还可以降低2型DM患者对二甲双胍的耐受性，有报道在应用二甲双胍4周时，Hp阳性者更易出现腹痛、腹胀、恶心、消化不良等胃肠道不良反应[32]。

年一项Meta分析显示，DM和非DM患者的Hp根除率分别为60.5%(95%CI:52.8～69.3)和79.3%(95%CI:68.1～91.3,P＝0.03)。DM患者Hp根除失败几率增加的OR值是1.7(95%CI:1.5～2.0)。胃黏膜血供减少和克拉霉素在DM患者中的耐药增加被认为是导致根除失败的原因[33]。临床上目前还没有关于DM患者根除Hp治疗的指南。

Hp主要定植于胃黏膜，导致黏膜炎症，虽然Hp并不进入循环，但其感染所致的长期影响可能是通过CRP和炎性细胞因子及一些其他的介质所致。虽然在动脉粥样硬化斑块处并未分离出Hp，但在冠状动脉旁路手术患者的斑块中曾分离出Hp的DNA，提示Hp感染在动脉粥样硬化斑块的形成中有直接作用[34]。

CRP：血清CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性期蛋白，具有免疫识别特性及免疫调节功能，是亚临床系统感染的一个敏感指标[34]。Hp感染患者CRP升高，促使上皮细胞产生细胞间黏附分子1(intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractiveprotein-1，MCP-1)增加，而ICAM-1和MCP-1的增加与动脉粥样硬化有关[35]。有Meta分析显示，CagA阳性与缺血性心脏病(OR＝1.87,95%CI:1.46～2.40)和脑血管病变(OR＝2.43,95%CI:1.89～3.13)呈正相关，且血管病变的严重程度与CagA阳性菌株感染呈正相关[36]。CRP升高与肥胖、糖尿病、冠心病、吸烟等因素相关，但尚需进一步研究来明确CRP在Hp感染与动脉粥样硬化形成过程中所起的作用。

2.细胞因子：Hp感染所致的宿主全身反应包括细胞因子的产生如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和IL-17[37,38,39]以及过氧化脂质、同型半胱氨酸、细胞和血管间的黏附因子(ICAM-1、VCAM-1)等[27]。其中，IL-6可引起氧自由基增多，是血管内皮细胞损伤的重要因素，而血管内皮的损伤是动脉粥样硬化的启动因素[40]。IL-8有强烈趋化作用，可促进中性粒细胞和T淋巴细胞聚集，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移[41,42]。IL-10为细胞炎性因子合成的抑制因子，反应机体的免疫状态[41]。TNF-α促进炎症反应和血管内皮增生，改变胰岛素敏感性，降低葡萄糖转运蛋白4的表达，抑制脂联素的产生，增加其他前炎性因子编码表达和动脉粥样硬化蛋白的产生[35]。刘剑雄等[42]的研究显示Hp感染的DM患者颈动脉中层厚度高于非感染者，颈动脉硬化斑块中存在炎性因子浸润，DM患者的多种并发症，特别是血管病变都是基于动脉粥样硬化。这些细胞因子的共同作用可能促进了动脉粥样硬化的发生和进展。

黄敏等[34]的研究显示，Hp感染合并2型DM的患者外周血核因子NF-κB活性升高，并认为在高血糖和Hp感染共同作用下，炎症因子水平升高可以激活NF-κB，诱导产生胰岛素抵抗。炎性因子对机体糖异生有刺激作用，可促进TG合成，抑制机体TG水解酶、脂蛋白酶活性，减少血脂的分解代谢。因此，有研究认为Hp的慢性感染是DM患者脂代谢紊乱加重的重要因素之一[32]。这些由不同类型细胞产生的炎性细胞因子在慢性胃炎、动脉粥样硬化、代谢综合征、肥胖、2型DM等疾病中都可升高，其在Hp感染后有轻度(2～3倍)升高。这些炎性因子在组织、中枢和循环中都可以对代谢有调节作用，其对全身健康状况的影响远大于对炎症部位的影响[35]。

总之，Hp感染可能导致儿童发育迟滞，影响血脂、血糖代谢，其引起的慢性炎症产生大量细胞因子，在动脉粥样硬化的发生过程中有重要作用，但其具体的作用机制尚不明确。有关Hp感染与代谢相关性疾病的关系尚需大量流行病调查及基础研究进一步明确。

参考文献（略）

（收稿日期：-07-06）

（本文编辑：白雪佳）

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