全球超35亿人感染幽门螺杆菌,如何进行根
抗生素是根除H.pylori最主要的药物，选择合适的抗生素可提高H.pylori根除率，降低根除成本和抗生素耐药风险。对于敏感菌株，使用含克拉霉素三联方案(PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或甲硝唑)即可达到高根除率。国内外共识均强调根除H.pylori感染的一线治疗方案的选择应根据该地区抗生素耐药情况决定，但大多数地区的具体耐药数据仍然未知。多伦多共识、马五共识、ACG共识和我国共识推荐的H.pylori感染初次(一线)根除疗法(表1,表2,表3,表4)对比和解读如下。
表1国内外共识推荐幽门螺杆菌初次治疗根除疗法
根除疗法
多伦多共识
马五共识
ACG共识
我国共识
铋剂四联疗法
推荐，疗程14d
推荐，疗程14或10d
推荐，疗程14或10d
推荐
非铋剂四联伴同疗法
推荐，疗程14d
推荐，疗程14或10d
推荐，疗程14或10d
不推荐
非铋剂四联序贯疗法
不推荐
未提及
推荐，疗程14或10d
不推荐
非铋剂四联混合疗法
未提及
有条件推荐
推荐，疗程14d
不推荐
含克拉霉素三联疗法
仅在克拉霉素低耐药(15%)地区，或该方案根除率85%时推荐，疗程14d
仅在克拉霉素低耐药(15%)地区推荐，疗程14或10d
仅在克拉霉素低耐药(15%)地区且患者既往无大环内酯类抗生素暴露史时推荐，疗程14d
不推荐
含左氧氟沙星(喹诺酮类抗生素)疗法
不推荐
未提及
推荐，疗程14或10d
不推荐
注：多伦多共识为《多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识》；马五共识为《幽门螺杆菌感染处理MaastrichtⅤ共识》；ACG共识为《幽门螺杆菌感染治疗美国胃肠病学院共识》；我国共识为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》。多伦多共识、马五共识、ACG共识铋剂四联疗法为PPI＋铋剂＋甲硝唑＋四环素，我国共识铋剂四联疗法为PPI＋铋剂＋2种抗生素(阿莫西林＋克拉霉素、阿莫西林＋左氧氟沙星、阿莫西林＋呋喃唑酮、阿莫西林＋甲硝唑、阿莫西林＋四环素、四环素＋甲硝唑、四环素＋呋喃唑酮)；非铋剂四联伴同疗法为PPI＋阿莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑；非铋剂四联序贯疗法为先PPI＋阿莫西林，后PPI＋克拉霉素＋甲硝唑；非铋剂四联混合疗法为先PPI＋阿莫西林，后PPI＋阿莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑；含克拉霉素三联疗法为PPI＋克拉霉素＋甲硝唑或阿莫西林；含左氧氟沙星(喹诺酮类抗生素)疗法见表3。多伦多共识、马五共识、ACG共识各疗法中甲硝唑可用硝基咪唑或替硝唑替代。ACG为美国胃肠病学院；PPI为质子泵抑制剂
表2《多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识》推荐幽门螺杆菌初次治疗根除疗法药物和剂量
药物
剂量(mg)
使用频率(次/d)
铋剂四联疗法
铋剂
X
2或4
甲硝唑a
3或4
质子泵抑制剂
Y
2
四环素
4
非铋剂疗法
阿莫西林
2
克拉霉素
2
左氧氟沙星
1
甲硝唑a
2
质子泵抑制剂
Y
2
注：X为次水杨酸铋mg,4次/d;胶性次枸橼酸铋mg，3次/d或mg,4次/d；复方枸橼酸铋钾(Pylera)mg4次/d。Y为埃索美拉唑20mg，兰索拉唑30mg，奥美拉唑20mg，泮托拉唑40mg，雷贝拉唑20mg。a为甲硝唑可用硝基咪唑或替硝唑替代
表3《幽门螺杆菌感染治疗美国胃肠病学院共识》推荐幽门螺杆菌初次治疗根除疗法药物和剂量
疗法
药物和剂量
使用频率(次/d)
含克拉霉素三联疗法
质子泵抑制剂(标准或双倍剂量)
2
克拉霉素(mg)
2
阿莫西林(mg)或甲硝唑(mg)
2或3
铋剂四联疗法
质子泵抑制剂(标准剂量)
2
次枸橼酸铋(～mg)或次水杨酸铋(mg)
4
四环素(mg)
4
甲硝唑(～mg)
4(mg)，3～4(mg)
非铋剂四联伴同疗法
质子泵抑制剂(标准剂量)
2
克拉霉素(mg)
2
阿莫西林(mg)
2
硝基咪唑(mg)a
2
非铋剂四联序贯疗法
质子泵抑制剂(标准剂量)＋阿莫西林(mg)
2
质子泵抑制剂＋克拉霉素(mg)＋硝基咪唑(mg)a
2
非铋剂四联混合疗法
质子泵抑制剂(标准剂量)＋阿莫西林(mg)
2
质子泵抑制剂＋阿莫西林＋克拉霉素(mg)＋硝基咪唑(mg)a
2
含左氧氟沙星三联疗法
质子泵抑制剂(标准剂量)
2
左氧氟沙星(mg)
1
阿莫西林(mg)
2
含左氧氟沙星序贯疗法
质子泵抑制剂(标准或双倍剂量)＋阿莫西林(mg)
2
质子泵抑制剂＋阿莫西林＋左氧氟沙星(mg每天1次)＋硝基咪唑(mg)a
2
含左氧氟沙星伴同疗法
质子泵抑制剂(双倍剂量)
1
左氧氟沙星(mg)
1
硝唑胺(mg)
2
强力霉素(mg)
1
注：a为硝基咪唑可用甲硝唑或替硝唑替代
表4《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐的7种铋剂四联疗法药物和剂量
药物
剂量(mg)
使用频率(次/d)
铋剂(枸橼酸铋钾)
2
质子泵抑制剂
X
2
阿莫西林
2
克拉霉素
2
左氧氟沙星
或
1或2
呋喃唑酮
2
四环素
3或4
甲硝唑
3或4
注：X为艾司奥美拉唑20mg、雷贝拉唑10或20mg、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、潘托拉唑40mg、艾普拉唑5mg
1．含克拉霉素三联疗法：20世纪90年代，含克拉霉素三联疗法根除率达90%，是国内外共识推荐的H.pylori主要根除疗法。随后克拉霉素耐药率不断增高，影响含克拉霉素三联疗法根除率。一项meta分析显示，含克拉霉素三联疗法对克拉霉素敏感菌株根除率为88.8%，而对克拉霉素耐药菌株根除率仅为36.3%，总体根除率为75.9%。根据国际H.pylori研究领域权威专家Graham等建立的根除疗法疗效评估方法，含克拉霉素三联疗法根除率80%，属不可接受根除方案。马五共识建议使用含克拉霉素三联疗法时应行克拉霉素药物敏感试验，若不行药物敏感试验，多伦多共识、马五共识、ACG共识均建议仅在克拉霉素低耐药(15%)地区使用含克拉霉素三联疗法；ACG共识还强调在使用含克拉霉素三联疗法前需询问患者既往大环内酯类抗生素暴露史，对于既往有大环内酯类抗生素暴露的患者避免使用含克拉霉素三联疗法。我国共识认为克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高，应用含这3种抗生素的三联疗法如PPI＋阿莫西林＋克拉霉素、PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星和PPI＋阿莫西林＋甲硝唑对耐药菌株的根除率较低，在选用这几种三联方案前应进行药物敏感试验。我国研究显示，药物敏感试验指导下的三联疗法可获得较高的根除率，但并不优于经验性的铋剂四联疗法(PPI＋铋剂＋阿莫西林＋甲硝唑)，并且药物敏感试验增加了检测费用，其准确性和可获得性也影响推广。因此，目前药物敏感试验指导的三联疗法并未被推广。2．非铋剂四联疗法：随着三联疗法根除率不断降低，国际上先后推出了非铋剂四联伴同疗法(PPI＋阿莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑连用10～14d)、非铋剂四联序贯疗法(前5或7d使用PPI＋阿莫西林，后5或7d使用PPI＋克拉霉素＋甲硝唑)、非铋剂四联混合疗法(前5或7d与序贯疗法相同，后5或7d与伴同疗法相同)等非铋剂四联疗法替代三联疗法。其中以伴同疗法、序贯疗法较为常用，而混合疗法研究较少且在我国根除疗效不佳，少被推荐。伴同疗法使用抗生素最多，相对疗效最高，meta分析显示伴同疗法疗效优于序贯疗法。《幽门螺杆菌感染处理MaastrichtⅣ共识》曾推荐伴同疗法替代含克拉霉素三联疗法。但当克拉霉素、甲硝唑双重耐药时，伴同疗法实际为PPI＋阿莫西林二联疗法，降低了伴同疗法的根除率。我国研究显示，伴同疗法对克拉霉素、甲硝唑敏感菌株的根除率较高，但对双重耐药菌株的根除率仅为75.9%，较敏感菌株下降20%。多伦多共识、马五共识、ACG共识、我国共识均认为伴同疗法是最佳的非铋剂四联疗法。多伦多共识仅推荐伴同疗法作为非铋剂四联H.pylori根除一线方案。马五共识指出在克拉霉素、甲硝唑双重高耐药(15%)地区，所有非铋剂四联疗法的根除率均会降低，此时铋剂四联疗法是唯一推荐的一线方案。在北美地区，序贯疗法、混合疗法相关临床研究较少，ACG共识认为序贯疗法、混合疗法可作为三联疗法备选，并可推荐为一线治疗方案，但序贯、混合疗法较为复杂，可能影响其临床使用。我国共识指出目前我国克拉霉素和甲硝唑双重耐药率25%，高于马五共识推荐的阈值(15%)。高双重耐药率降低了伴同疗法的疗效，且伴同疗法使用抗生素最多，增加了药物不良反应。因此，非铋剂四联疗法并未受到我国共识推荐。3．铋剂四联疗法：经典铋剂四联疗法由PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑组成，我国的研究拓展了铋剂四联疗法中抗生素的组合方案，我国共识推出了7种抗生素组合铋剂四联方案(PPI＋铋剂＋阿莫西林＋克拉霉素、PPI＋铋剂＋阿莫西林＋左氧氟沙星、PPI＋铋剂＋阿莫西林＋呋喃唑酮、PPI＋铋剂＋阿莫西林＋甲硝唑、PPI＋铋剂＋阿莫西林＋四环素、PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑、PPI＋铋剂＋四环素＋呋喃唑酮)，采用14d疗程，根除率均90%。与伴同疗法相比，铋剂四联疗法减少了抗生素的使用剂量，且铋剂耐药率低，可额外提高耐药菌株根除率。多伦多共识、马五共识、ACG共识均推荐铋剂四联疗法为一线治疗方案。铋剂四联疗法是克拉霉素、甲硝唑双重高耐药(15%)地区(马五共识)，以及克拉霉素耐药率较高地区或既往有大环内酯类抗生素暴露患者(ACG共识)的最佳选择。铋剂四联疗法是我国共识推荐的主要经验性治疗根除方案，7种抗生素组合铋剂四联方案均有较高根除率，除含左氧氟沙星铋剂四联方案外，其余6种方案均可用于初次(一线)治疗。4．含左氧氟沙星(喹诺酮类抗生素)疗法：左氧氟沙星是临床上广泛使用的喹诺酮类抗生素，与其他喹诺酮类抗生素存在交叉耐药。当前，除欧洲部分地区外，全球大多数地区左氧氟沙星耐药率15%，降低了含左氧氟沙星疗法的疗效。多伦多共识、马五共识和我国共识均不推荐含左氧氟沙星疗法用于初次(一线)治疗。ACG共识认为含喹诺酮类药物疗法可作为三联疗法备选列为一线方案，但目前此方面研究较少，仍需更多研究证实。二、疗程选择目前H.pylori根除疗法疗程以7～14d多见，研究显示延长根除疗程可提高根除率，而药物不良反应并未明显增加。将H.pylori根除疗程延长至14d得到国内外共识推荐。多伦多共识强烈推荐所有H.pylori根除疗法的疗程均为14d。马五共识推荐所有H.pylori根除疗法的疗程尽可能延长至14d，除非证实10d疗程有效。ACG共识认为三联疗法、混合疗法的疗程均应延长至14d以提高根除率，因缺乏北美地区铋剂四联疗法、伴同疗法、序贯疗法、含左氧氟沙星疗法14d疗程优于10d疗程的证据，故推荐10～14d。我国多项随机对照试验研究显示，铋剂四联疗法10d疗程亦能获得90%的根除率。因此，我国共识提出，在经验性铋剂四联疗法10d疗程根除率可达到90%的地区可优先选择10d疗程，否则选择14d疗程。
三、青霉素过敏者根除疗法选择多伦多共识、马五共识、ACG共识均推荐铋剂四联方案作为青霉素过敏者H.pylori根除的一线疗法，克拉霉素低耐药地区(马五共识)、既往未服用过大环内酯类抗生素的患者(ACG共识)还可使用莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑三联疗法。ACG共识还指出绝大多数自称青霉素过敏的患者实际上并非青霉素过敏。研究显示5%～10%的美国人称对青霉素过敏，但其中约90%患者青霉素皮试结果为阴性。铋剂四联疗法亦是我国共识推荐的青霉素过敏患者H.pylori根除疗法。用四环素替代阿莫西林，组成PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑、PPI＋铋剂＋四环素＋呋喃唑酮、PPI＋铋剂＋四环素＋左氧氟沙星四联疗法；若四环素有禁忌或无法获得时，可用克拉霉素替代四环素。四、结语H．pylori感染是一种感染性疾病，国内外共识均强调重视提高首次根除的成功率。选择敏感的抗生素对成功根除H.pylori十分关键。在克拉霉素耐药率15%的地区，国内外共识均不推荐含克拉霉素三联疗法；在克拉霉素、甲硝唑双重耐药率15%的地区，所有非铋剂四联疗法的根除率均下降。铋剂四联疗法减少了抗生素的使用剂量，并且铋剂不耐药，可额外提高耐药菌株根除率，是克拉霉素、甲硝唑双重高耐药地区的最佳选择。当前全球大部分地区H.pylori对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐药率均15%。我国耐药形势更加严峻，我国共识指出克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率25%，故铋剂四联疗法是最佳选择。根除疗程是影响H.pylori根除成功的另一重要因素，综合国内外共识，除非证实10d疗程有效，否则应尽可能将根除疗程延长至14d以提高根除率。原文：《中华消化杂志》“新近国内外幽门螺杆菌感染处理重要共识初次治疗内容对比解读”作者：欧阳耀斌；李年双；谢川；吕农华为促进行业交流，早筛网建立了“癌症早筛行业交流群”，有意加入的读者可扫码添加管理员
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