根除幽门螺杆菌预防胃癌的影响因素研究进展

虞思祎(医院)房静远

中华消化杂志,,36(01):62-64.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

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胃癌是全球病死率排名第3位的恶性肿瘤，每年死亡例数超过70万[1,2]。近年来，虽然许多发达国家的胃癌发病率有所下降，但是因为人口数增加和平均寿命延长，发展中国家的发病率仍呈增长趋势。作为最常见的胃癌类型，胃腺癌可分为肠型胃癌和弥漫性胃癌，其中肠型胃癌占60%以上，是由正常胃黏膜经过非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生和异型增生等病变，最终发展为侵袭性腺癌[3]。

H．pylori是胃癌发生中的重要病原学因素，国际癌症研究机构将其作为胃癌的第一类致癌原，并在最新的工作报告中将根除H.pylori作为胃癌的一级预防策略[4]。H.pylori诱发胃癌的机制尚未完全明确。作为癌变过程中最重要的因素，H.pylori相关的慢性炎性反应不仅通过自由基引起DNA损伤，还通过β-连环蛋白的异常活化以影响宿主对H．pylori反应的调节。此外，H.pylori感染后产生的炎性细胞因子IL-1β强烈抑制胃酸分泌，促使炎性反应由胃窦向胃体蔓延；胃酸减少引起胃内pH值升高，加速高致癌性的亚硝基化合物生成。

虽然全球近一半人口感染了H．pylori，但仅1%～2%最终罹患胃癌。H.pylori高感染率与胃癌低发病率共存的非洲之谜和印度之谜等证据也表明，胃癌是H．pylori感染、遗传因素和环境因素共同作用的结果。目前认为，菌群遗传[细胞毒素相关蛋白A(cytotoxinassociatdgnAprotin,CagA)、空泡细胞毒素A(vaculatingcytotoxinA，VacA)和一些外膜蛋白表达与否]与宿主遗传因素(IL-1β、IL-1、TNF、IL-10等受体多态性)均可影响H.pylori相关性胃癌的进程。环境相关因素，如根除治疗时是否已发生癌前病变、饮食和生活方式等，也在一定程度上影响根除H.pylori预防胃癌的效果。

现针对根除H．pylori预防胃癌这一策略，总结与其相关度较高的环境因素并分析其机制，以期更有效地通过根除H.pylori来降低胃癌发病率。

最新的京都全球共识提出，根除H.pylori能降低胃癌风险，效果取决于根除时萎缩性病变存在与否、其严重程度和范围。根除H.pylori预防胃癌的效果与根除时是否存在癌前病变有关。非萎缩性胃炎患者可获得近乎完全的预防效果，胃黏膜已发生癌前病变者其胃癌风险提高，而根除H.pylori能在一定程度上降低此风险[5]。对于癌症死亡风险较高的人群，如早期胃癌患者，根除H.pylori也将获益。接受内镜治疗后，未根除H.pylori的早期胃癌患者的异时性胃癌发病率为1%～4%，根除后此风险可减至1/3[6]。

目前Mta分析认为，根除H.pylori预防胃癌的效果与癌前病变类型和发生部位相关。Rokkas等[7]发现，对于根除前仅有胃黏膜萎缩者，部位为胃窦的OR为0.(95%CI0.～0.，P＝0.)，胃体的OR为0.(95%CI0.～0.，P0.)；对于已有肠化生者，部位为胃窦的OR为0.(95%CI0.～1.，P＝0.14)，胃体的OR为0.(95%CI0.～1.，P＝0.)。这表明根除H.pylori能改善胃黏膜萎缩，但不能有效逆转肠化生。此外，Wang等[8]通过比较根除前后的胃黏膜特点发现，胃窦萎缩者加权均数差(wightdmandiffrnc,WMD)为0.12(95%CI0.00～0.23,P＝0.06)，胃体萎缩者WMD为0.32(95%CI0.09～0.54,P＝0.)，胃窦肠化生者WMD为0.02(95%CI－0.12～0.16,P＝0.76)，胃体肠化生者WMD为－0.02(95%CI－0.05～0.02,P＝0.42)。结果表明根除H.pylori仅逆转萎缩，不能逆转肠化生；仅逆转胃体萎缩，不能逆转胃窦萎缩。

虽然根除H.pylori并不能有效逆转肠化生，但是能在一定程度上减缓其进展。原肌球蛋白TC22-4亚型与肠黏膜癌变密切相关，根除H.pylori后类似分子的改变可能降低胃癌风险；另有报道称根除H.pylori可能通过降低肠化生组织的微卫星不稳定性(microsatllitinstability,MSI)来预防胃癌发生[9]。

目前，胃黏膜萎缩或肠化生对于根除H.pylori预防胃癌的影响尚未达成共识。多数研究认为有效的根除时间为萎缩或肠化生发生前，根除前已有上述病变者其预防效果显著降低。最新的Mta分析证明，在无症状人群中根除H.pylori可有效降低胃癌发病率，然而进一步分层分析却表明，根除时无论有无癌前病变，对胃癌的预防效果差异均无统计学意义[10]。某些因素可能影响研究结果的判断，如种族差异、活组织检查部位差异、随访时间长短、H.pylori感染后炎性细胞浸润引发的萎缩假象等[11]。

在胃黏膜萎缩或肠化生发展为胃癌的进程中存在不可逆点，超过该点后根除H．pylori预防胃癌的效果显著降低[12]。原因可能在于根除H.pylori并未改变胃黏膜MSI提高，NO合成增加，以及选择性环氧合酶2过表达现象。因此，对高危人群进行筛查并根除H.pylori不失为一种经济、有效的胃癌预防手段。

饮食和生活方式在胃癌发生中有重要作用。大量研究表明，食用绿色蔬菜、蒜类和水果等与胃癌发生呈负相关，而高盐饮食、熏制食物、红肉、吸烟、酗酒、肥胖等则与之呈正相关[13]。上述因素可能影响H.pylori感染强度、炎性反应程度和癌前病变等，从而在一定程度上影响根除H．pylori预防胃癌的效果。

含亚硝酸盐饮食(尤其是腌制食品)是公认的致癌因素。高盐饮食与胃癌发生密切相关。胃癌患者病死率与钠和硝酸盐均相关，且与钠的相关性更高[11]。

H．pylori感染与高盐饮食在蒙古沙鼠的胃癌发生中起协同作用。H.pylori感染的沙鼠中，高盐饮食鼠比正常饮食鼠胃炎表现严重，且胃癌检出率高[14]。进一步研究显示，CagA阳性菌株感染者中，高盐饮食者胃内炎性反应和胃酸减少较为严重，IL-1β表达上调与铁调素和质子泵表达下调较为明显[15]。由此，在CagA阳性菌株感染基础上，高盐饮食将增加胃癌风险。高盐环境一方面通过直接损伤胃黏膜促发胃炎，增加有丝分裂速率；另一方面通过诱导特异性DNA模体(TAATGA)重复出现以增加菌株CagA的表达，影响菌群毒力。因此，高盐饮食引起的H.pylori毒力增加、炎性反应加重和癌前病变可能降低了根除H.pylori预防胃癌的效果。

新鲜水果和蔬菜可显著降低胃癌风险。机制可能有以下两种：一是作为抗氧化剂，减轻H.pylori引起的胃黏膜炎性反应；二是作为亚硝酸盐清除剂，减少内源性致癌性亚硝基化合物含量。

新鲜蔬果可通过影响H.pylori感染情况来预防胃癌。Mard等[16]分析了例H.pylori感染者和名未感染者，发现增加新鲜蔬果摄入可能减少H.pylori感染机会并减轻感染强度，从而有效预防胃癌。新鲜蔬果中以维生素C为代表的抗氧化剂可能与此密切相关。

各类蔬菜对H.pylori感染的作用不一而足。异硫氰酸酯衍生物萝卜硫素在花椰菜中含量最为丰富，不仅能特异性杀灭H.pylori，而且还能通过灭活尿素酶以消除H.pylori的保护屏障[17]。最近来自伊朗的一项研究对86例2型糖尿病患者进行高萝卜硫素干预(6g/d)，4周后发现胃内H.pylori水平显著降低[18]。食用十字花科植物与胃癌发生呈负相关，虽然与H.pylori的相关性仍未明确，但是体外实验表明卷心菜、秋葵、褐藻等可拮抗H.pylori感染[19]。蒜类在一些体外实验中也被证实具有抗H.pylori作用，但尚未在人体试验中得到验证。因蒜类具有广谱杀菌和抗氧化作用，故其在预防H.pylori相关性胃癌中的有效性正被积极研究。

水果中，蔓越莓能通过抗黏附作用来抑制H.pylori、大肠埃希菌、链球菌等生长。葡萄籽提取物、石榴、苹果、树莓等在体外实验中被认为具有抗H.pylori作用[19]，从而影响根除H.pylori预防胃癌的效果。

维生素C因其抗氧化作用被认为是胃癌发生的保护因素，血清维生素C水平与CagA阳性菌株菌落量和胃癌风险均呈负相关[11]。胃黏膜和胃液中的高浓度维生素C不仅通过刺激粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞活化与免疫球蛋白生成等机制降低胃癌风险，而且还显著减少H.pylori感染和再感染的机会[17]。因此，抑制H.pylori感染可能是维生素C影响根除H．pylori预防胃癌的另一机制。

尽管如此，多数干预性试验并未证实膳食补充维生素或抗氧化剂与胃癌预防的相关性。以往研究显示，在营养良好的人群中补充维生素并不能预防胃癌发生。近期一项长达26年的随访研究表明，即使在营养缺乏人群中，补充维生素亦不能降低胃癌等肿瘤的发病率[20]。尽管摄入新鲜蔬菜水果有助于预防胃癌，但是涉及的具体因素可能并不仅是维生素和抗氧化剂。

一些试验探究了维生素和抗氧化剂在根除H.pylori预防胃癌中的作用。Ford等[10]的研究中，对照组仅根除H.pylori，实验组在根除后补充抗氧化剂和维生素，后者相对危险度[rlativrisk(RR)0.52，95%CI0.31～0.87]低于前者(RR0.82，95%CI0.46～1.45)，提示补充抗氧化剂和维生素可提高根除H．pylori预防胃癌的效果。Ma等[21]对胃癌高发区的根除组(例)和安慰剂组(例)随访14.7年后发现，根除H.pylori显著降低胃癌发病率，但并不降低病死率；大蒜素干预与维生素干预并不能降低胃癌发病率和病死率；长期补充维生素C、维生素E和硒显著降低胃癌病死率。这可能表明，根除H.pylori与长期补充复合维生素和硒联合干预有助于降低胃癌的整体发病率和病死率，从而为高危人群的预防性策略提供理论依据。

欧洲癌症与健康发展调查委员会提出，肉类尤其是红肉、精制肉等，增加了非贲门癌风险。肉类中所含的动物源性脂肪、蛋白质、血红素铁、盐和亚硝酸化合物都可能促进胃癌发生。作为H.pylori生长的必需元素，铁在红肉中含量较高，因此大量摄入红肉可能加重H.pylori感染。

分层分析显示，仅在H.pylori感染者中发现这些肉类与非贲门癌发生的相关性，未感染者中无此相关性[22]。同一研究也发现非贲门癌与内源性亚硝胺的相关性，并且该相关性仅存在于H.pylori感染者中。因此肉类在H.pylori相关性胃癌发生中起促进作用，可能影响根除后预防胃癌的效果。

吸烟与胃癌发生风险呈正相关，且该风险取决于日吸烟量与吸烟年限，可能与自由基诱发人体氧化损伤和烟草中亚硝胺的致癌作用有关。吸烟与H.pylori感染在胃癌风险增加中起协同作用。日本的一项队列研究对名受访者随访14年后发现，与H.pylori阴性的非吸烟者相比，H.pylori阴性吸烟者的风险比(hazardratio,HR)为5.82(95%CI0.69～49.13)，H.pylori阳性非吸烟者的HR为6.92(95%CI0.93～51.56)，H.pylori阳性吸烟者的HR为11.41(95%CI1.54～84.67)[23]。提示吸烟增加H.pylori感染者的胃癌风险，因而也影响根除后预防胃癌的效果。

饮食因素中，益生菌、奶制品、蜂蜜制品和富含不饱和脂肪酸的鱼油、大蒜油等油料制品具有抗H.pylori的作用，可能在H.pylori相关性胃癌的进程中发挥作用。生活方式中，饮酒与远端胃癌发生有较弱的相关性，NSAID可降低胃癌风险。这些因素在根除H.pylori预防胃癌中的影响仍待进一步证实。

参考文献（略）

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