疾病症状_幽门螺杆菌

幽门螺杆菌感染相关胃外疾病研究进展

高仕霖(医院)张连峰时永全

中华消化杂志,,36(01):65-67.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

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H.pylori是消化性溃疡、慢性胃炎、MALT淋巴瘤的主要病因。流行病学调查发现，全世界近1/2的人感染H.pylori。随着对H.pylori研究的不断深入，发现H.pylori感染不仅与胃部疾病有关，还在许多胃肠外疾病(如心脑血管疾病、血液系统疾病、神经系统疾病等)的发生、发展中起关键性作用。现对H.pylori与胃外相关疾病的研究进展进行综述。

一、H.pylori与心脑血管疾病1冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)：

冠心病是第1个被发现与H.pylori感染相关的胃外疾病。在排除了高血压、高胆固醇、吸烟等因素的影响后，冠心病患者的H.pylori感染率显著高于健康人群。新近的一个病例对照研究发现，H.pylori感染是冠心病的独立危险因素，在校正了年龄、性别与并发症等因素后，H.pylori感染者发生冠心病的风险是非感染者的1.48倍[1]。另外一项包括例患者的前瞻性研究表明，H.pylori血清学阳性与冠心病短期内的不良预后显著相关[2]。但是，也有相反的报道。Sch?ttkr等[3]研究发现，与未感染H.pylori的人群相比，无论是细胞毒素相关蛋白A(cytotoxinassociatdgnAprotin,CagA)阳性还是阴性的H.pylori感染者，冠心病的发病风险并未升高。这一研究还发现，CagA阳性的冠心病患者病死率反而更低[风险比(hazardratio,HR)为0.62，95%CI0.41~0.94）。鉴于研究报道存在争议，有学者对H.pylori与冠心病的关系进行了Mta分析。Pascri等［4］分析了13项关于CagA阳性的H.pylori感染与冠心病的病例对照研究，发现CagA阳性H.pylori感染与冠心病之间存在微弱正相关性（OR=1.87,95%CI1.46~2.40）。有学者认为H.pylori感染可能刺激单核细胞产生TNFα、IL16等细胞因子，这些细胞因子可能通过促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白、促进血小板聚集进一步加重冠状动脉栓塞。Yusuf和Mishca［5］的研究发现，冠心病患者在根除H.pylori后血浆纤维蛋白原水平明显下降。此外，也有部分学者认为H.pylori感染引起了血清TG、TC、CRP、低密度脂蛋白等的升高，从而增加了冠心病的发病风险，有研究报道，根除H.pylori可以使冠心病患者的低密度脂蛋白与高密度脂蛋白水平得到明显改善。

2缺血性脑卒中：

H.pylori感染既可能通过影响纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，血小板的聚集，以及血脂、血浆低密度脂蛋白水平来促进血管脂质斑块形成。动脉栓塞并最终增加冠心病发病风险，也可以通过同样的机制增加脑血管疾病的发病风险。临床研究显示，H.pylori感染者发生缺血性脑卒中的风险显著增加，尤其是CagA阳性H.pylori感染者。我国学者研究发现，H.pylori感染和血清IL-18水平与颈动脉内-中膜厚度呈正相关。这可能是H.pylori感染引起缺血性脑卒中的又一潜在因素。一项Mta分析指出，H.pylori感染与中、小动脉病变引起的缺血性脑卒中存在正相关，而与血栓栓塞引起的脑卒中没有相关性。因此，有关H.pylori感染增加缺血性脑卒中发病风险的机制可能与增加冠心病发病风险的机制不尽相同，仍需进一步研究。

二、H.pylori与血液系统疾病1缺铁性贫血(irondficincyanamia，IDA)：

IDA是较早被确定与H.pylori感染相关的胃外疾病之一。我国的H.pylori感染处理共识已经将IDA与特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopnicpurpura，ITP)列为根除H.pylori的适应证。H.pylori感染与贫血尤其是不明原因的IDA相关。Mta分析也表明，贫血患者H.pylori感染率明显高于未感染者，而且相较于轻、中度贫血患者，重度贫血患者H.pylori感染率更高[6]。该研究还显示，根除H.pylori加铁剂治疗比单纯铁剂治疗更能显著改善IDA患者的血红蛋白和血清铁水平[6]。虽然众多研究者均发现H.pylori感染与IDA发生率呈正相关，但是H.pylori感染引发IDA的分子机制尚未完全阐明。有学者认为，H.pylori引起IDA可能与以下3个方面的因素有关。首先，H.pylori与宿主争抢对铁的利用，引发感染者铁缺乏；其次，H.pylori可能通过降低胃液中维生素C的浓度而影响铁的吸收；再次，H.pylori引发的炎性反应会引起胃上皮细胞凋亡，可能导致感染者长期处于慢性失血的状态。新近的一项研究也发现，红细胞接触H.pylori后，其胞内的铁含量明显下降，这也为H.pylori引起IDA提供了合理的理论支持。

2ITP：

ITP是另一个公认的H.pylori感染相关胃外疾病。大量研究发现ITP患者H.pylori的感染率明显高于健康人群。Campuzano-Maya[7]进行的病例对照研究表明，在排除了年龄、性别等因素后，ITP患者H.pylori感染率远高于对照组(90.6%比43.8%，P＝0.)。另有研究报道，H.pylori阳性的功能性消化不良患者血小板计数、肝脾比、平均血小板体积、血小板脾径比等指标均较H.pylori阴性患者明显降低，提示H.pylori感染可能引起血小板破坏，这在一定程度上支持H.pylori感染与ITP发病相关。根除H.pylori能够促进ITP患者的病情缓解。有研究显示，7例H.pylori阳性的ITP患者接受泼尼松龙治疗，2个月时有6例达到完全缓解，但之后大部分患者血小板数量持续下降，在6～8个月后2例患者病情复发；另有8例H.pylori阳性的ITP患者接受根除H.pylori治疗，其中6例患者在治疗后2个月达到完全缓解，且持续观察8个月无患者复发[8]。Kikuchi等[9]对17例H.pylori阳性的ITP患者进行了长达8年的随访观察，发现在根除H.pylori后，12例患者在8年后病情仍保持完全缓解状态，1例患者因重复H.pylori感染而病情复发。有关H.pylori感染导致ITP的机制尚未完全阐明。有学者认为H.pylori与血小板之间存在交叉抗原，使被感染者产生了交叉反应性抗体，从而导致患者血小板损伤。Francschi等[10]发现了一种仅存在于CagA阳性H.pylori感染的ITP患者中的交叉抗体，为上述假说提供了理论依据。Vnri等[11]发现HLA-DRB1*11、*14、HLA-DQB1*03在H.pylori阳性的ITP患者中基因频率明显增高，而HLA-DRB1*03却明显降低，提示H.pylori感染可能影响了患者的免疫系统平衡导致ITP的发生。

三、H.pylori与退行性神经病变

越来越多研究发现H.pylori感染与神经病变也存在着相关性，特别是退行性神经病变，如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症等。虽然也有一些学者持不同意见，但是更多研究显示，根除H.pylori有利于退行性神经病变患者的病情恢复。Kountouras等[12]对46例H.pylori阳性的阿尔茨海默病患者进行了为期5年的随访，结果发现成功根除H.pylori患者组较未成功根除和未根除组死亡风险明显降低(HR＝0.，P＝0.)。另有研究结果表明根除H.pylori组的帕金森病患者随意运动，包括步长、频率、关节自由活动度得到了明显改善。Hashim等[13]研究发现，对于H.pylori阳性的帕金森病患者，予根除H.pylori与左旋多巴联合治疗比单纯左旋多巴疗效更加明显。但是，目前仍然缺少大样本、随机、对照试验进一步证实H.pylori感染与神经病变的相关性，其中可能的致病机制也有待于阐明。

四、H.pylori与肝脏疾病1非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattylivrdisas，NAFLD)：

新近有研究发现，H.pylori感染可能会加重NAFLD。Polyzos等[14]对28例NAFLD患者进行了H.pylori检测，发现其中26例患者H.pylori阳性或者有过H.pylori感染病史，其H.pylori感染率显著高于健康人群(P＝0.)。该研究组的进一步研究表明，根除H.pylori可以延缓NAFLD患者肝脏纤维化的进程。但也有研究发现，根除H.pylori并不能改善NAFLD患者肝脂肪含量、肝功能、血脂与胰岛素抵抗。上述多项研究结果提示，H.pylori感染可能只影响了NAFLD的某个方面。关于H.pylori加重NAFLD的机制，有学者认为H.pylori感染可以产生某些特异性的肝细胞损伤因子，导致肝细胞损伤，也有学者认为H.pylori感染破坏了胃肠黏膜，增加肠黏膜通透性，促进肠内细菌产生的毒素进入体内，从而导致肝脏损伤。

2肝纤维化：

有多项动物实验提示，H.pylori感染似乎能够促进肝纤维化进展。研究发现相较于单纯CCl4，H.pylori感染联合CCl4能加重大鼠和小鼠肝脏纤维化程度。该研究组还发现，H.pylori感染可能通过促进TGF-β1的表达，影响肝细胞增殖与凋亡平衡以及肝星状细胞的活化，最终加速肝脏纤维化进程。与之相似，Esmat等[15]发现H.pyloriDNA(CagA基因)水平与丙型肝炎患者肝脏纤维化程度呈正相关，而与HCVRNA无关，提示H.pylori在丙型肝炎肝硬化中起到了促进肝脏纤维化的作用。虽然H.pylori与肝纤维化的关系尚需更多研究证实，但是已经有学者建议对肝硬化患者根除H.pylori，因为H.pylori感染不仅能够引起肝硬化患者反复发生消化性溃疡，增加出血风险，而且还与肝硬化门静脉高压存在一定联系。

五、H.pylori与皮肤病

慢性荨麻疹是一种常见的变态反应性皮肤病，其发病机制多种多样。对儿童慢性荨麻疹的研究发现，10例H.pylori阳性的慢性荨麻疹患儿根除H.pylori后，全部患儿慢性荨麻疹症状消失。对50例慢性荨麻疹患者的研究发现，虽然患者组与健康对照组的H.pylori感染率差异无统计学意义，但是根除H.pylori能显著提高患者的缓解率。Akashi等[16]的研究不仅发现慢性荨麻疹患者的H.pylori感染率明显高于健康人群，而且还发现根除H.pylori能够促进患者病情的缓解。这些研究都支持对感染H.pylori的慢性荨麻疹患者进行根除H.pylori治疗。有关H.pylori感染促进慢性荨麻疹的机制还不清楚。有研究检测了有明确过敏原的慢性荨麻疹患者与无明确过敏原的患者，发现两组患者H.pylori感染率差异无统计学意义，提示H.pylori感染可能并不是慢性荨麻疹的过敏因素。有研究者认为，H.pylori感染增强了胃血管的通透性，从而显著增加了患者暴露于食物过敏原的风险。也有研究者认为，H.pylori感染引起的长期慢性炎性反应影响了患者的免疫平衡，从而促进或加重了慢性荨麻疹。

六、H.pylori与其他胃外疾病1糖尿病：

H.pylori感染与糖尿病的关系从20世纪80年代以来就备受

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