马歇尔因为幽门螺杆菌的研究得到年的诺贝尔奖,他在一次采访中详细讲述了幽门螺杆菌的知识,与他未来的研究方向:
人类多年前就上了这么一课,很多染上结核杆菌的人都不死,就是偶尔咳嗽,这样就把细菌传染给其他人了。只有大概5%的人死去。幽门螺杆菌可能不像结核杆菌那么差,有的甚至从某种角度来讲对人还有好处。它们会略微抑制免疫系统,也许会减少过敏的概率。要是免疫系统太强,可能会积极对抗幽门螺杆菌,但也容易因此溃疡;细菌想好好在你胃里待着,最好一生都待在那儿,不惹麻烦,就要抑制你的免疫系统,这样你就不会那么容易哮喘、瘙痒。最成功的那些细菌,是那些没让携带者得病的,它们就可以持续繁衍。
幽门螺杆菌主要分泌两种毒素,一种注入细胞,让细胞更容易漏,细菌能从细胞里偷点离子和分泌的蛋白,这种毒素在中国的菌株里%都有,欧洲菌株中只有60%有,这就是为什么中国的病更糟糕。第二种直接在细胞上打洞,抑制免疫系统。所以刚开始细菌来了,免疫系统去攻击它,人出现明显症状,之后免疫系统把它给压下去,接着细菌去分泌、抑制,再长起来,免疫系统再上来,如此反复。是共生的过程。回头你胃里不是一颗两颗,拿胃镜一看,是一层。就跟你去看橄榄球赛,要是沙门氏菌感染,就跟球场上20个球员似的;幽门螺杆菌,你转身,看看观众。非常不同。
20世纪之所以有更多幽门螺杆菌病例,是因为人们更健康了,吃得更好,蛋白更多,胃里更偏酸,免疫系统更强。溃疡发病是由于白细胞和幽门螺杆菌之间的对抗(做出两手手指交叉的动作),胃里有酸,但是透不过来。但如果白细胞把上皮细胞都扒拉开想出来打细菌——“让一让,我们要从胃壁出去!”,胃壁就出现小漏洞了,胃酸就漏过去了。所以,酸的屏障,和强劲的免疫系统,二者不可兼得。免疫强了,有时候确实能把细菌都干掉,但也更容易发生溃疡。所以20世纪胃溃疡发病率上升并不是由于压力大;以前人们还饿肚子呢,营养跟不上,所以携带幽门螺杆菌也不容易发展成胃溃疡,人们活得也不长,还没来得及发展成胃癌。所以20世纪之前人们也没听说过幽门螺杆菌。
除此之外我还在研究,怎么利用幽门螺杆菌输送疫苗,要知道多数携带者都不发病,那就很有可能让菌在人体内生长几周而和人相安无事。我一直都在用病人试各种新型的抗生素,有时候征求病人同意多取点组织,给细菌做基因组测序,没准能发现新基因,比如有的幽门螺杆菌不导致溃疡,有的会导致溃疡,比较两种菌的区别,就能看出到底细菌的什么基因同溃疡有关。我们还在尝试不同的菌株,看哪些不会让人得病。
现在人都活得长了,有的疫苗是小时候注射的,50岁的时候需要追加免疫,水痘、甚至小儿麻痹症,都需要。所以针对老年人免疫将是一个市场,但大家不喜欢用针管注射,如果能把疫苗做在食物里,超市就能买到这些免疫加强剂,比如掺在酸奶里——这样疫苗的价钱还能下来,一杯牛奶多少钱,1块钱;打针却要25块。我们觉得大家会喜欢的。应该是一个巨大的市场。
找出合适的菌株,就可以把你想要的蛋白克隆进去,做成食物,人们可以随便喝就相当于吃药了。比如流感发病了,现在很容易找到相关基因,克隆到幽门螺杆菌里。它们就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系统发现菌,说:“你肯定得流感了!赶紧加班造抗体!”这比传统的打针容易多了,喝一次,过2周细菌感染自然消失,但这时你已经对流感免疫了。
把想要的基因克隆到幽门螺杆菌之后,它们会在表面表达你想要的蛋白,但是在胃酸里却不会被降解。要是用的益生菌,胃就会觉得它们都是食物,会和食物一样处理,所以要是用益生菌携带你要的蛋白,99%都被胃给消化了,不会有任何效果。幽门螺杆菌跑到你胃壁里,24小时都待在那儿;另一个原因是它们跑到粘膜层之下,免疫系统特别容易感受到它们。
幽门螺杆菌不喜欢氧气,所以不会到处跑,身体其他地方氧气太多了,它们只待在胃里,很安全,也不用担心剂量,如果我给你1颗细菌,一周后你来看我,胃里就达到10^9了。我们能控制的是表达蛋白的剂量,还可以用不同的食物控制。这也是用幽门螺杆菌的好处,它们就相对固定在你胃里,吃下任何东西都可以路过它们对它们造成影响。要是稍微有点失去控制,只要喝点peptobismol(一种抑制幽门螺杆菌活性的药)就可以了。但却可以在4小时之内诱导表达出90%的蛋白。比传统疫苗容易控制。
我们已经对这些问题有明确了解了。可如果想在人身上实验一个新物种,也就是GMO(Geneticmodifiedorganism,遗传修饰过的生物),它携带一种新的表面抗原,可能会有副作用,比如免疫反应,都要考虑到。
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