幽门螺杆菌感染与胃癌
作者：医院消化科周丽雅宋志强
年，Warren和Marshall成功培养分离出幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp)，标志着Hp研究时代的开启。10年后，世界卫生组织国际癌症研究所将Hp定义为I类致癌因子，并在年再次确认该分级，Hp感染与胃癌密切相关得到全世界普遍认可。30年后的今天，随着流行病学调查、基础致癌机制研究、临床观察和干预性研究结果的不断充实，两者之间的关系得到进一步阐明。
目前认为胃癌的发生涉及多环节、多阶段，Hp感染是最重要的致病因素，发挥了核心作用，但仅为必要条件，而非充分条件。Hp感染和胃癌在我国依然是非常重要的卫生健康问题，尚有许多问题有待进一步研究澄清。
一、流行病学调查结果
多数调查结果显示，Hp感染率和胃癌发病率在很多地区存在正相关关系。一项包含12个前瞻性、巢式病例对照研究（例胃癌患者）的荟萃分析结果显示，HP感染对非贲门胃癌的相对危险度为5.9(95%CI，3.4～10.3)。Hsu等通过一项大样本、前瞻性队列研究（中位随访期6.3年）发现，例Hp感染患者中7例（1.1%)发生胃癌，而在例非HP感染患者中均未发生胃癌。汇总流行病学结果后估计，如果没有Hp感染，75%的胃癌将不会发生。
二、致癌机制研究
Hp感染导致胃癌发生需要细菌特异性毒力因素、具有基因多态性的宿主免疫反应、环境饮食因素的综合协同作用。其中，Hp感染继发的慢性炎症反应是胃癌产生和发展的核心步骤（图1)。
Hp感染通过多种机制导致慢性炎症的产生，多种炎症相关分子(包括IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等）的表达增加，既在胃黏膜上皮细胞内，也能够将循环中的免疫细胞征募到感染部位。主要机制包括：（1）诱导细胞因子的产生:肽聚糖和细胞毒素相关蛋白(CagA)通过T4SS通道进人胃黏膜上皮细胞后，刺激Nod1受体，激活NF-kB和AP-1，诱导IL-8的产生外膜黏附蛋白OipA和BabA在诱导IL-6、IL-8和IL-11的上调表达中也起到了重要的作用。空泡毒素相关蛋白（VacA）激活免疫抑制性T淋巴细胞，使得Hp感染能够持续存在。（2）刺激生长因子[粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等]、免疫调节因子[环氧化酶（C0X-2）等]和氧化应激产物[活性氧簇/活性氮族（R0S/RNS）]的产生:脂多糖（LPS）能够激活AP-1，诱导C0X-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的转录，产生前列腺素E2和一氧化氮。VacA可以诱导R0S的产生和上皮细胞内线粒体DNA的突变。HP-NAP能够穿透上皮层，进人黏膜固有层，吸引白细胞浸润，导致中性粒细胞和单核细胞产生氧化应激爆发反应，释放R0S和趋化因子（比如CXCL8、CCL3和CCL4)。（3）T淋巴细胞免疫反应:Hp感染能够诱导以Thl为主、调节性T细胞(Treg)和Thl7混合类型的T淋巴细胞免疫反应，有利于感染的慢性化过程。上述环节共同创建了一个持续的慢性炎症环境，产生一系列损伤性变化，主要通过激活R0S的产生、上调DNA突变酶AID的转录、诱导DNMTs错误定位等，导致肿瘤相关基因突变、染色体错配、异常DNA甲基化，从而诱发癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修复失调、染色体不稳定等，有利于胃癌的产生和发展。
在上述Hp感染导致的炎症免疫反应过程中，转录因子NF-kB是一个核心环节，能够调节多个与胃癌形成和发展有关的过程，包括细胞转化、增殖、血管生成、转移等。NF-kB能被多种致炎剌激因素通过经典或非经典途径所激活。在经典途径中，各种配体与受体的结合激活IKK复合体，导致IkB抑制物的降解，促使原型NF-kB异二聚体p50和RelA/p65的核位移，激活与炎症、细胞生长、存活等有关的基因。在非经典途径中，来自受体的信号激活NIK和IKK，将P转化为p52，并与RelB配对成活性复合物，激活淋巴样器官形成、B细胞存活及成熟、骨代谢相关的靶基因。而Hp感染对NF-kB的激活与上述两条通路均有密切关系，形成细胞类型特异性模式。在胃黏膜上皮细胞中，Hp感染通过经典途径激活NF-kB；而在免疫细胞中（比如B淋巴细胞），HP激活NF-KB与两条途径均有关。目前的研究认为主要的激活因素是LPS、肽聚糖和CagA。
在黏膜相关淋巴组织（MALT)淋巴瘤的发生中，已明确存在启动和维持两个不同的阶段，启动阶段是Hp感染抗原依赖的免疫炎症反应所激发，而在后期由于发生了染色体移位突变，即使根除Hp感染也无法使病变消退。胃癌的产生可能也存在这样两个阶段。启动阶段是Hp感染依赖的，主要通过毒力因素诱发炎症反应所致，而在维持阶段由于基因水平或者表达水平出现异常改变，即使Hp感染已被根除，致癌过程仍然继续进展，这也就解释了为什么临床研究发现在胃癌癌前病变出现后，即使Hp感染根除成功，也无法明显预防胃癌的发生，但其中的发生机制和独特的分子事件尚不明确。
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