DoorakkersE,LagergrenJ,EngstrandL,etal.HelicobacterpylorieradicationtreatmentandtheriskofgastricadenocarcinomainaWesternpopulation.Gut.

导读：非贲门胃腺癌最大的危险因素是胃的幽门螺杆菌感染；只有一小部分（3%）感染幽门螺杆菌的患者会发展为非贲门胃腺癌；在亚洲人群中，根除幽门螺杆菌与胃癌风险降低有关。本研究使用来自瑞典高质量国家登记册的数据，评估了幽门螺杆菌根除治疗在预防胃腺癌中的作用；从根除幽门螺杆菌治疗后5年开始，胃腺癌（特别是非贲门腺癌）的发生风险急剧下降。在可预见的未来，本研究的结果可能有助于更好地了解在胃癌患病率低的地区，幽门螺杆菌根除治疗的风险和益处。

胃癌（95％腺癌）是世界范围内第五位最常见的癌症（发病率为16.1/10万人），并且是癌症死亡的第二大常见原因（死亡率为13.8/10万人）。亚洲人群发病率最高，西方人群发病率最低。在瑞典（西方人口），男性和女性的发病率分别为每10万人10.4和6.4。幽门螺杆菌的感染与非贲门胃腺癌的风险增加有关，而贲门胃腺癌的风险并未增加。在全球范围内，大约有一半的人口感染幽门螺杆菌，亚洲和中南美洲的感染比率较高，西方国家较低。瑞典的幽门螺杆菌感染率约为15％，相对较低。在感染者中，估计发生胃腺癌的终身风险率约为3％。

相关荟萃分析发现，在早期溃疡发作后用于治疗功能性消化不良和预防复发性消化性溃疡的幽门螺杆菌根除已被证实可预防胃癌，可降低50％的发生风险。然而，这些荟萃分析几乎完全包含的是亚洲人群的研究。因此，需要在西方人群的大规模研究中通过对非贲门腺癌风险的特定分析来估计幽门螺杆菌根除治疗在预防胃癌中的作用。所以，本研究旨在评估在瑞典全国范围内的队列研究中根除幽门螺杆菌治疗后胃腺癌和非贲门胃腺癌的发生风险。

▌研究设计

这是一项来自瑞典的基于人口的全国性队列研究，该研究基于先前建立的研究方案。暴露因素是幽门螺杆菌的根除治疗，结果是胃腺癌和非贲门胃腺癌。符合条件的是所有居住在瑞典的年龄均为18岁及以上的人，他们于年7月1日至年12月31日期间接受了幽门螺杆菌的根除治疗。在一项关于瑞典幽门螺杆菌根除治疗的描述性研究中，对这一队列进行了更详细的描述。

▌暴露因素

如果个体接受至少一种处方并且使用分配推荐的幽门螺杆菌根除方案，则认为是个体暴露。瑞典幽门螺杆菌的根除方案通常包括7天疗程的质子泵抑制剂与抗生素阿莫西林和克拉霉素的组合。以下处方可在瑞典推荐用于幽门螺杆菌的根除治疗（由解剖治疗化学代码指定）：特异性幽门螺杆菌根除方案：包括质子泵抑制剂埃索美拉唑和抗生素阿莫西林和克拉霉素（A02BD06）;质子泵抑制剂（A02BC）与下列两种抗生素的单独处方：阿莫西林（J01CA04）和克拉霉素（J01FA09）或甲硝唑（J01XD01）。

对于单独的处方，没有其他的抗生素可以同时被认为是推荐的方案。此外，抗生素必须在完全相同的日期开处方，而质子泵抑制剂允许在抗生素处方之前60天的时间窗内或之后5天的时间窗内开处方。时间窗的选择应包括根除治疗之前已经使用质子泵抑制剂的个体并且将临时不可用的药物考虑在内。在研究期间，推荐的根除方案占瑞典规定的所有根除治疗方案的95.4％。其余4.6%的治疗所包括的抗生素的组合，因这些抗生素方案并不是标准方案，所以不包含在这项研究中。

▌结局指标

结果是在幽门螺杆菌根除治疗后的队列随访期间在瑞典癌症登记处首次诊断出的原发性胃腺癌和非贲门胃腺癌，排除在根除治疗后1年内发生的肿瘤。胃癌由以下任何国际疾病分类7（ICD7）代码定义：（胃癌），.0（非贲门胃癌），.1（贲门癌），.8（多发性胃癌）和.9（胃癌，未进一步分类说明），在分析非贲门胃癌时贲门癌的代码（.1）被排除在外。使用来自C24WHO组织学分类的代码确定腺癌的组织病理情况。其他组织学类型的胃恶性肿瘤与幽门螺旋杆菌无关（或具有不同水平的关联，例如，粘膜相关淋巴组织淋巴瘤），因此被排除。遗憾的是，没有数据可用于评估胃腺癌的特定亚型（肠型，弥漫型或混合型）。

▌混杂因素

通过标准化变量，对年龄（分为18-59岁，60-69岁或≥70岁年龄组），性别（男性或女性）和日历期（-，-或-）进行了调整。分析了与社会经济和生活方式因素相关的居住地（城市或农村）对结果的影响。

▌数据来源

瑞典处方药物登记处提供了有关幽门螺杆菌根除治疗的信息。该登记始于年7月1日，包含瑞典全体人口的所有处方药和配药信息。在所有记录处方中患者的识别数据仅缺失0.3％。使用的变量是年龄，性别，邮政编码（评估居住地），每个人的独特个人身份编号以及分配药物的物质，日期，数量和剂量。

瑞典癌症登记处提供了关于胃和非贲门胃腺癌的信息。该注册登记处关于非贲门腺癌的记录98％是完整的。使用的数据包括癌症的组织学类型和位置以及癌症诊断的日期和年龄，并且所有这些变量％完全记录在注册登记系统中。瑞典死因登记处用于评估死亡日期。该信息几乎％完整，用于审查随访时间。

瑞典患者登记处用于收集胃组织学和消化性溃疡诊断的信息。使用的代码为（ICD7），（ICD8,9）和K25（ICD10）用于胃溃疡;（ICD7），（ICD8,9）和K26（ICD10）用于十二指肠溃疡；,01（ICD7），,03（ICD8），C和F（ICD9）以及K和K（ICD10）用于慢性胃炎;B（ICD9）和K（ICD10）用于萎缩性胃炎。该信息来自住院病人，门诊病人和日间手术登记处。瑞典住院登记处自年以来在全国范围内完成，并于年与日间手术登记处和年的门诊登记处相辅相成。据我们所知，尚未对胃部病变进行验证。

▌数据分析

将95％CI的标准化发病率（SIRs）计算为幽门螺杆菌根除队列中观察到的胃腺癌和非贲门胃腺癌病例的数量与瑞典人群中此类病例的预期数量的比率。并且如上所述进行分类（混杂部分），他们的性别，年龄组和日历期间是相同的。从第一次按分配处方进行幽门螺杆菌根除治疗开始，应用克莱顿算法计算每一层的人年随访时间。选择该指数日期作为时间零点来模拟随机临床试验。另外，进行了“按方案”分析，该分析从根除治疗药物最后分配日期开始。对每一个体进行随访直至任何癌症发生、个体死亡或研究结束，以首先发生者为准。亚组分析的内容包括：进行根除治疗后的时间分组（分为1-3，3-5和5-7.5年）和接受根除治疗的次数（1，2和≥2）。一次以上的根除治疗表明幽门螺杆菌在先前的治疗后仍然存在，从而延长个体的感染持续时间。还评估了患有消化性溃疡（胃或十二指肠）或胃炎（慢性或萎缩性）的个体患癌症的风险。

使用泊松回归分析居住地（城市或农村）这一潜在混杂因素，并评估作为发病率比率（IRR）和95％CIs的随访时间长度的所有影响因素。在研究期间使用瑞典最高估计的胃癌发病率（17.3/10万人），我们需要，人年来验证风险降低55％，检验效能为80％，α水平为0.05。统计软件STATAV.13.0用于所有的分析。

▌参与者

该研究共纳入了名接受幽门螺杆菌根除治疗的个体。男性（53.7％）多于女性（46.3％），大多数年龄小于60岁（60.1％）。大多数人居住在城市地区（74.6％）。平均随访时间为3.7年（最长7.5年）。在，人年风险期间，75名（0.1％）个体患有胃腺癌，69名（0.1％）患者发生非贲门胃腺癌。在例十二指肠溃疡患者中，没有人发生胃腺癌，而例（0.4％）胃溃疡患者中有3例发生胃腺癌。在名患有慢性或萎缩性胃炎的个体中，2名患有胃腺癌（0.1％）。

▌幽门螺杆菌根除治疗和所有胃腺癌的发生风险

根除治疗后，SIRs随着时间的延长而下降。根除治疗后1-3年的SIRs为8.65（95％CI为6.37至11.46），3-5年为2.02（95％CI为1.25至3.09），5-7.5年为0.31（95％CI为0.11至0.67）。根除治疗后1-3年的泊松回归作为参照组，根除治疗后3-7.5年的IRRs分别为0.05（95％CI0.03至0.09）3-5年和0.00（95％CI0.00至0.01）5-7.5年。从最后一次根除治疗的日期（按照方案）分析显示出类似的趋势，根除治疗后≥5年的风险降低（数据未显示）。随着根除治疗次数的增加，胃腺癌发生风险增加，从根除一次的SIR1.88（95％CI1.44至2.41）增加到根除次数大于两次的SIR7.44（95％CI2.72至16.19）。泊松回归显示居住在农村或城市地区的人胃腺癌风险没有差异（IRR0.98,95％CI0.59-1.61;P=0.93）。

与男性（SIR6.86,95％CI4.39至10.20）相比，女性在根除治疗后1至3年内患胃腺癌的风险较高（SIR11.69,95％CI7.49至17.40），但SIR在随访3年后相似。年龄较小与胃腺癌风险较高有关，尤其是根除治疗后1-3年。

▌幽门螺杆菌根除治疗和非贲门胃腺癌的发生风险

非贲门胃腺癌的SIR在根除治疗后降低持续时间较长，分别为根除治疗后1-3年10.74（95％CI7.77-14.46），3-5年2.67（95％CI1.63-4.13）和5-7.5年0.43（95％CI0.16至0.93）。多次根除治疗增加了非贲门胃腺癌的发生风险，从根治性治疗一次的患者SIR2.38（95％CI1.80至3.10）增加至根除治疗两次以上的患者SIR10.47（95％CI3.82至22.78）。

幽门螺杆菌的根除治疗不影响贲门腺癌的总体风险（SIR0.60,95％CI0.22-1.30），但是，关于根除幽门螺杆菌治疗后的时间潜伏期和这种肿瘤的发生风险，所提供的结果太少（仅6例）。幽门螺杆菌和这种肿瘤的风险。由于消化性溃疡或胃炎患者的胃腺癌病例数较少，因此认为进一步的分析是不可行的。

本研究表明，根除幽门螺杆菌后，胃腺癌和非贲门胃腺癌的风险随着时间的推移而下降，并且在根除治疗后5年内低于背景人群。

本研究的方法优势包括基于人群的设计，大样本量和所用注册登记处的高质量数据。此外，关于这一主题的研究很少在西方人群中进行，因此本研究是该领域的领先研究。分别对非贲门胃腺癌进行了分析，已知胃癌类型与幽门螺杆菌相关，但在早期研究中并非总是如此。该研究也有局限性，注册登记中没有关于某些潜在混杂因素的信息，例如社会经济地位。然而，研究证明居住地对结果没有影响，而居住地与社会经济状况和吸烟，饮食，健身活动等生活方式因素有关。另一项局限在于相对较短的随访时间。然而，最长的随访时间仍有7.5年，该研究具有足够的统计学效力，包括最长的随访类别。部分感染幽门螺杆菌的背景人群会稀释风险评估的结果，但无法解释该稀释效应，同时这种稀释效应是有限的，因为瑞典幽门螺杆菌感染的人群流行率相对较低（15％）。在根除治疗队列中发现，胃癌的发生风险大大降低，该队列主要针对的是有症状的个体，并考虑到幽门螺杆菌感染者发生胃癌的终生风险相对较低（3％）。接受幽门螺杆菌根除治疗的参与者被纳入背景人群，但由于研究参与者仅占人口的一小部分（1.3％），因此不太可能对结果产生重大影响。如果有的话，它会再次稀释这种相关性且不用解释这一现象。由于我们的估计值与瑞典背景人群相关，因此不能直接与比较根除个体与未根除幽门螺杆菌阳性个体的研究的估计值进行比较。另一个限制是缺乏年7月之前接受过根除治疗的信息，因此不清楚研究中的第一个根除日期是否实际上就是第一次根除治疗。然而，瑞典的抗生素耐药性较低，在研究期间仅有9％的队列成员接受了一次以上的根除治疗。没有确认是否根除成功，这意味着幽门螺杆菌可能在治疗后仍然存在。这便可以解释接受多次根除治疗的个体与只有一次（更可能是成功的）根除治疗的患者相比其癌症风险更高。如果根除治疗的个体的胃癌诊断时间与背景人群不同，则可能存在检测偏倚。但由于大多数背景人群未感染幽门螺杆菌，因此患胃癌的风险较低，因此根除后的风险随着时间的推移而降低更可能是因为在队列中根除治疗可以防止胃癌的发展。背景人群患癌症的风险较高，因为有未经治疗的幽门螺杆菌感染者。

随着时间的推移，根除治疗后风险明显降低，这与亚洲人群的荟萃分析结果一致。与之前关于该领域的队列研究相比，本研究纳入了名接受幽门螺杆菌根除治疗的患者，与其相比，我们的研究更大。一项随机临床试验包括名接受根除治疗的患者，最大随访时间为14.7年，与安慰剂组相比，胃癌的OR为0.61（95％CI0.38-0.96）（n=）。然而，该研究并未单独分析腺癌或非贲门癌。在之前的所有随机临床试验或队列研究中，只有一项是在西方人群中进行的，即芬兰幽门螺杆菌感染率低，则胃癌风险低。本研究的结果与芬兰的研究结果一致，从根除治疗后的第六年开始显示出强烈的胃癌发生风险下降。然而，在这项研究中，腺癌并未进行单独评估。

本研究中一项有趣的发现是，与男性的SIR相比，根除治疗后3年内女性胃腺癌的SIR较高。由于这些是相对风险，这一发现可能是因为男性背景人群中胃腺癌的风险高于女性背景人群。

本研究提供了有关根除幽门螺杆菌对胃腺癌风险的预防作用的信息，这可能为胃癌发病率低的国家的医疗保健机构提供者相关意见，以帮助决定是否行根除治疗。尽管在低幽门螺杆菌流行率的地区进行根除治疗取得了有利结果，但我们认为应该谨慎实施广泛的根除治疗，特别是在无症状个体中，因为根除治疗的长期负面影响尚不明确。然而，对于根除治疗的最佳时间点确定，以及在胃癌发展过程中是否存在所谓的“不可逆转点”，需要进行更多的研究。还需要证实幽门螺杆菌根除治疗的潜在有害影响，并且应注意幽门螺杆菌感染与食管腺癌发生风险之间的反向关联。

总之，这项基于人群的瑞典队列研究表明，根除幽门螺杆菌治疗后，胃腺癌和非贲门胃腺癌的风险急剧下降。在根除治疗后5年，风险低于背景人群的水平。因此，幽门螺杆菌的根除治疗似乎也在西方人群中预防胃和非贲门胃腺癌的发展。

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翻译/陈梅红

编辑/叶峰

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