质子泵抑制剂在幽门螺杆菌根除中的作用

张国新(医院)

中华消化杂志,,36(02):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.

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H．pylori在全球自然人群的感染率已超过50%[1]。流行病学已经证实，H.pylori感染与多种上消化道疾病密切相关，如胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤等。研究发现，H.pylori感染还可增加其他疾病风险，如冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)和终末期肾病等。近年来，随着H.pylori对抗生素耐药率的上升，H.pylori的根除率呈下降趋势。因此，应根据耐药情况合理选择治疗方案。在H.pylori根除治疗方案中，PPI已得到广泛应用，现主要介绍PPI在根除H.pylori中发挥的作用。

我国H.pylori感染率为41.35%～72.30%[2]。近年来，随着社会经济的发展，H.pylori感染率呈下降趋势，如广东地区年感染率为63.2%，年为49.3%[2]。但胃癌高发地区H.pylori感染率明显增加[3]。

研究发现，与H.pylori感染相关的因素包括年龄、受教育程度、居住条件、经济条件、饮食、职业，以及家人有H.pylori感染[4]。此外，H.pylori感染复发与人类发展指数(humandvlopmntindx，HDI)相关，极高HDI国家平均H.pylori感染复发率为1.68%，明显低于高HDI国家的6.05%、中HDI国家的7.04%和低HDI国家的9.63%[5]。

感染H.pylori后，可通过多重途径导致患者胃酸分泌量增加，胃酸在局部组织聚集使pH值降低，影响细胞内许多代谢酶的功能，引起能量生成障碍，细胞膜的主动转运过程失常，导致细胞变性坏死。此外，氢离子过多，还能刺激肥大细胞分泌组胺，组胺通过旁分泌作用于壁细胞使胃酸分泌进一步增高。组胺还可刺激局部组织，引起毛细血管扩张，通透性增加，最终导致黏膜充血水肿、出血、糜烂甚至溃疡的发生。H.pylori感染可以引发慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌[6]。H.pylori感染也与胃肠外疾病相关，如与糖尿病、肝硬化、复发性阿弗他口炎呈正相关，与肥胖、哮喘、食管胃静脉曲张出血呈负相关[6,7,8,9,10]。H.pylori感染还可增加发生冠心病、缺血性脑卒中、终末期肾病、慢性阻塞性肺病、结肠腺瘤和结肠癌的风险[11,12,13,14]。

H．pylori根除方案包括标准三联疗法、含铋剂四联疗法、序贯疗法、伴随疗法、含左氧氟沙星三联疗法[1]。三联疗法的根除率已降至80%以下，在年第四次全国H.pylori感染处理共识报告[15]中基本被弃用。H.pylori根除的影响因素包括抗生素敏感性、抑酸不充分、细菌基因型、环境因素和患者依从性[16]。

二、PPI在H.pylori根除中的作用

H.pylori的活性受胃内pH值影响，当pH值为4～6时，H.pylori可以存活，但是不能繁殖，当pH值为6～8时，H.pylori处于繁殖状态，只有在此时，抗生素(如阿莫西林、克拉霉素等)才对其有根除作用。PPI可以提高24h胃内pH值[16]，成功根除H.pylori患者的24h内平均胃内pH值为6.4(5.0～7.6)，显著高于未根除患者的5.2(2.2～6.2)，且成功根除者胃内pH值4的时间占总治疗时间的75%[16]。

PPI主要经细胞色素P酶代谢，由于对细胞色素P各基因亚型(主要CYP2C19，CYP3A4)依赖程度的差异，PPI在不同基因型人群中对胃内pH值的影响也不同。一项来自亚洲人群的研究结果显示，埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑均可提高胃内平均pH值[17]。在CYP2C19快速代谢者中，埃索美拉唑的胃内平均pH值为5.4(3.5～6.8)，奥美拉唑为5.0(2.4～5.9)，兰索拉唑为4.7(3.7～5.5)，雷贝拉唑为4.8(2.5～6.4)[17]。

H.pylori根除失败的主要原因是感染部位未达到有效抗生素浓度，大多数抗生素的最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcntration，MIC)依赖环境的pH值。研究显示，在较低pH值环境中，MIC增加。因此，提高胃内pH值可以增加抗生素的敏感性。

PPI为抗生素发挥作用提供有利的pH值环境，抑酸剂通过防止酸敏感抗生素(克拉霉素和阿莫西林)的降解增加其稳定性及其在胃的黏膜浓度。体外实验显示，pH值提高至3.5～5.5时，阿莫西林活性增加10倍以上[16]。动物实验显示，雷贝拉唑联用阿莫西林可增加胃液内阿莫西林浓度[18]。

很多抗生素对H.pylori的作用与胃液pH值有关，pH值降低时MIC增加，对H.pylori的抑制作用明显减弱；抗生素治疗时加入抑酸剂使pH值升高，可提高H.pylori对抗生素的敏感性[19]。雷贝拉唑、泮托拉唑能降低甲硝唑、阿莫西林的MIC，从而提高H.pylori的根除率[19]。

很多细菌的耐药性与细胞膜外排泵输出增多所导致的药物累积不足有关。外排泵输出使得细菌体内抗菌药物积聚减少，细菌产生耐药[19]。PPI作为外排泵抑制剂，能在体外提高多重耐药H.pylori菌株的药物敏感性[19]。奥美拉唑可改善耐药菌对甲硝唑的敏感性，增强甲硝唑的抗菌效能。除甲硝唑外，奥美拉唑还能增强阿莫西林、克拉霉素和氧氟沙星等抗生素的抗菌效果[20]。

H.pylori可产生尿素酶，尿素酶促使H.pylori定植于胃黏膜；尿素酶水解尿素生成氨，通过上调宿主特殊部位的pH值和利用氨或铵盐来损伤宿主组织，同时可为细菌代谢提供氮源。有的PPI可与尿素酶的活性部位形成二硫键，从而抑制尿素酶的活性。应用PPI后，H.pylori尿素酶活性受抑，使H.pylori的代谢活性及其在胃内的定植受抑。

不同PPI的H.pylori根除效果受CYP2C19代谢类型影响，在CYP2C19强代谢型人群中，二代PPI(埃索美拉唑和雷贝拉唑)较一代PPI(奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑)更有效，因此在含高比例强代谢型患者地区，二代PPI是更好的选择[21]。Mta分析显示，包含二代PPI中的埃索美拉唑的根除治疗对H.pylori的总体根除率为82.3%，显著高于含一代PPI的77.6%(OR＝1.32，95%CI1.01～1.73，P＝0.04)；雷贝拉唑对H.pylori的根除率为80.5%，也显著高于含一代PPI的76.2%(OR＝1.21，95%CI1.02～1.42，P＝0.02)[21]。此外，高剂量埃索美拉唑和雷贝拉唑(40mg，2次/d)比奥美拉唑(20mg，2次/d)对H.pylori根除率增加8%～12%[1]。

PPI在H.pylori根除治疗中发挥重要作用，首先PPI可以提高pH值，使H.pylori处于生长活跃期，从而易于被抗生素根除；PPI也可通过提高pH值增加酸敏感抗生素的浓度并降低抗生素MIC，提高抗生素稳定性和生物利用度；另外，PPI还可以直接作用于H.pylori生存所必需的尿素酶，从而抑制H.pylori的活性。值得注意的是，PPI是经过细胞色素酶P途径进行代谢，所以需根据对其亚型CYP2C19、CYP3A4的依赖程度，以及PPI的抑酸活性等来合理选择PPI，提高H.pylori的根除率。

参考文献（略）

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