引言：即使按国内现行幽门螺杆菌指南，正规四联疗法治疗，Hp根除率仍在50%～90%，相差悬殊！为何Hp根除会失败？有哪些影响因素？

为何Hp根除会失败，这是什么原因？影响Hp根除治疗的因素有哪些？

一、细菌因素

1.Hp耐药是根除失败的最主要原因

随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。

目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。随着抗生素的广泛使用，Hp对抗生素的耐药率逐步上升。

各地由于抗生素使用习惯的差异Hp耐药情况差别很大。

然而，即使采用对Hp均敏感的抗菌药物，也仍有部分患者治疗失败。在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他因素有关。

2.Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。

3.Hp在胃内定植部位

Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。

研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂。

4.Hp负荷量

胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。

Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。

二、宿主因素

1.患者依从性差

采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。

依从性差的患者，常常表现为：随便停药、间断治疗、没按时完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等等。

一项临床研究显示，有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致其根除率降低。

患者依从性差不但易导致治疗失败，而且由于不规范服药，易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。

2.胃内pH值

多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。

3.宿主基因型

药物主要在肝内代谢，质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，根据其代谢的强弱，分强代谢型者、弱代谢者。前者服药后很快在体内被清除，血中药物浓度明显低于后者，即抑制胃酸的效果较差。因此，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径，对强代谢型、弱代谢者的疗效差别不大。

目前临床上无法预知那一个是强代谢型者还是弱代谢者。当使用奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑效果不好时，改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。

4.宿主免疫状态

研究表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素（IL）-4水平比成功根除Hp者明显降低。因此，如检测发现患者血清IL4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。

予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。

5.女性Hp治疗失败率高于男性

美国一项纳入例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。

6.老年患者Hp根除率通常高于年轻患者

日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。

这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。

7.吸烟会降低Hp根除率

研究提示，吸烟的十二指肠溃疡患者Hp根除率明显低于不吸烟者。

吸烟可降低胃黏膜血流量，减少胃黏液分泌，从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量；吸烟可刺激胃酸分泌，降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉霉素的疗效；吸烟可能会降低患者的治疗依从性。

8.口腔Hp问题

胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。

口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。

对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0%。这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。

三、糖尿病是Hp根除失败的危险因素

—项纳入了8项研究共例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。

四、环境因素导致Hp再感染

Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。

因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会阳性。

但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。

流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。

那么，如何调高幽门螺杆菌的根除率呢？

一、治疗前详细了解患者的既往史

在选择治疗方案时，应注意询问患者既往抗菌药物的应用史，避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物；

对于两次经正规方案治疗失败者，需重新进行评估，对需要接受治疗的患者，可考虑进行药敏试验，以选择敏感抗菌药物；

如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验，选择敏感抗菌药物，不但能提高首次治疗的疗效，还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。

测定抗Hp抗生素的MIC值（抗生素最小抑菌浓度），尽量选择MIC与该抗生素的截断值（超过该值，认为该抗生素耐药）相差大的抗生素，可以提高Hp的根除率。

依Hp药敏选择二个抗生素组成的四联疗法，Hp根除率可达90%，较常规方案的Hp根除率明显提高。

二、选择高效的PPI抑制剂

PPI在人体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率。

对Hp初治失败者，宜选择雷贝拉唑、埃索美拉唑以提高疗效。

常规使用双倍剂量的质子泵抑制剂，如Hp初治失败，可增加质子泵抑制剂的剂量，可加强抑酸效果，以提高Hp根除率。

三、疗程足够或适当延长疗程

在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。

疗程14天的Hp根除率高于疗程10天者。对反复多次根除失败者，必要时可再延长疗程，至21天，但要注意疗程越长副作用越大。

四、提高患者依从性

注意与患者充分沟通，告知患者根除Hp的重要性，告知患者按时服药、足量、足疗程服药对根除Hp、防止Hp耐药的重要性，以获得患者配合，提高其依从性。

详细询问疾病史、用药史、药物过敏史，告知其详细的服药方法及可能出现的不良反应，选择合理的方案以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。

▲要注意：患者对药物过敏或不耐受而被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

五、再次根除治疗宜选择合适时机

根除治疗失败后，细菌处于球形变，呈不活跃状态，再次治疗会降低根除效果，因此，对于治疗失败者，可考虑停药一段时间，3-6个月左右，使细菌恢复原来的活跃状态，可提高再次治疗成功率。

六、添加微生态制剂

益生菌可提高初治患者Hp的根除率，大多主张含乳杆菌的复方制剂，其2周疗程效果显著，延长治疗时间并不增加疗效，可在四联疗法前或后使用。此外，益生菌还可降低根除Hp治疗过程中的不良反应发生率，尤其是腹泻发生率。

有报道称，多次根除失败后，可以给予患者两周以上的微生态制剂治疗。微生态制剂一方面可以改善患者的整个胃肠道环境，一方面可以降低抗生素带来的副反应。半年后，重新对患者进行评估，制定治疗方案，效果会更好。

益君康?复方嗜酸乳杆菌片

益君康?是唯一被WGO指南推荐在一线治疗方案中提高Hp根除率的微生态制剂。

医院杜奕奇教授在《WorldJournalofGastroenterology》研究发现在三联治疗前2周或结束2周，应用益生菌（益君康?复方嗜酸乳杆菌片）治疗，均可显著提高OCA方案的Hp根除率。（见图1）

图1.传统三联方案联合益君康?治疗Hp的根除率

此外，世界胃肠病学组织（WGO）年发布的《益生菌与益生元》全球指南中，益君康?复方嗜酸乳杆菌片是国内唯一被推荐在一线治疗方案中提高Hp根除率的微生态制剂。

图2.WGO《益生菌与益生元》全球指南

本文部分内容来源于：王伯军大夫谈消化作者：王伯军

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