中华消化杂志,,40(12)黄可婷,党旖旎,赵宇涵,等.

摘要

探讨根除H.pylori对内镜黏膜下剥离术(ESD)后异时性胃癌(MGC)发生的影响。

回顾性分析年3月至年12月在南京医院进行ESD治疗的早期胃癌和高级别上皮内瘤变患者的临床资料，并随访至年1月20日。运用卡方检验和Fisher确切概率法比较阴性组、根除组和持续感染组的MGC发生率，Cox比例风险模型分析ESD术后MGC发生的危险因素。

共纳入例患者(阴性组91例，根除组50例，持续感染组46例)，中位随访时间为43个月。随访期间17例患者发生MGC，总体发生率为9.1%(17/)。阴性组、根除组和持续感染组MGC发生率分别为5.5%(5/91)、6.0%(3/50)和19.6%(9/46)，差异有统计学意义(χ2＝6.，P＝0.)；两两比较结果显示持续感染组MGC发生率高于阴性组和根除组，差异均有统计学意义(χ2＝5.、4.，P＝0.、0.)。多因素Cox比例风险模型回归分析结果表明，年龄[危险比(HR)＝1.，95%CI　1.～1.，P＝0.]、黏膜下层浸润深度μm(HR＝5.，95%CI1.～26.，P＝0.)和H.pylori持续感染(HR＝5.，95%CI1.～17.，P＝0.)是ESD术后MGC发生的独立危险因素。与持续感染组相比，根除H.pylori能降低ESD术后MGC的发生率(HR＝0.，95%CI　0.～0.，P＝0.)。

年龄、黏膜下层浸润深度μm和H.pylori持续感染是ESD术后发生MGC的独立危险因素，根除H.pylori能降低MGC的发生率。

早期胃癌是局限于胃黏膜层和黏膜下层的恶性肿瘤，治疗后5年生存率较高[]。内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)通过黏膜下注射使黏膜层与黏膜下层分离，完整剥离病变部位黏膜和黏膜下层，已被广泛接受并成为早期胃癌的一线治疗方案[]。近年来，内镜治疗后异时性胃癌(metachronousgastriccancer，MGC)的发生逐渐引起了人们的重视。作为Ⅰ类致癌物，H.pylori可促进胃黏膜发生萎缩、肠化生和异型增生，直至进展为胃癌。研究表明H.pylori感染与MGC的发生相关[]，但根除H.pylori对MGC的预防作用尚存在争议。本研究通过回顾性分析接受ESD治疗的早期胃癌和高级别上皮内瘤变(high-gradeintraepithelialneoplasia，HGIN)患者的临床资料，探讨根除H.pylori对ESD术后发生MGC的影响。

检索南京医院的电子病历系统，收集年3月至年12月接受ESD治疗的例患者的临床资料。ESD手术适应证和治愈性切除的定义遵循早期胃癌ESD和EMR治疗指南[]。纳入标准：①术前评估符合ESD手术适应证；②术后病理确诊为早期胃癌或HGIN；③经13C-呼气试验和快速尿素酶试验明确H.pylori感染状态；④病例资料完整。排除标准：①非治愈性切除；②术后1年内追加外科手术或放射、化学治疗；③既往有胃切除术史；④术后随访时间1年。最终例患者纳入研究，随访截止日期为年1月20日。本研究通过南京医院伦理委员会审核批准(-SR-)。

ESD均由副主任医师及以上职称的内镜医师完成，主要步骤为内镜下确定病变位置和范围，电凝标记，黏膜下注射并逐步剥离组织，最后创面止血。将切除的标本置于中性甲醛溶液中过夜固定，包埋，切片。由2名主治医师及以上职称的病理医师对标本进行观察和评估，评估内容包括病灶大小、组织学分型、分化程度、浸润深度、脉管浸润、基底或切缘是否阳性和周围黏膜病变程度。组织病理分型采用WHO肿瘤分类，即维也纳分类标准[]。肉眼病理类型、病变位置和浸润深度按照日本胃癌协会标准[]进行判断。根据新悉尼系统评估胃黏膜的萎缩程度和肠化生[]。

ESD术前进行13C-呼气试验和快速尿素酶试验，2项检测结果均为阴性判定为H.pylori阴性，其中任意一项检测结果为阳性则判定为H.pylori感染，ESD术后进行H.pylori根除治疗。接受H.pylori根除治疗的患者在服药1个月后复查13C-呼气试验，ESD术后12个月时再次复查，便于早期发现根除失败或短期内再感染者，对根除失败的患者推荐二次治疗。所有患者在ESD术后第3年和本研究最后1次随访时复查13C-呼气试验，以确认H.pylori感染状态。将H.pylori检测结果始终阴性的患者纳入阴性组，根除成功且随访时确认阴性的患者纳入根除组，其余未进行根除治疗、根除失败、根除后再感染者纳入持续感染组。ESD术后第3、6、12个月对患者进行内镜检查和病理活组织检查，确认是否存在病变残留和多发病变。以后每年常规进行内镜检查和腹部CT检查，观察复发病变和淋巴结转移情况。MGC定义为ESD治疗1年后胃内其他部位新发现的胃癌或HGIN，大部分位于原发病灶的邻近部位[,]。

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著差异(least-significantdifference，LSD)法；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用单因素和多因素Cox比例风险模型评估影响MGC发生的因素。P0.05为差异有统计学意义。

二、MGC的基线信息和病理特征

随访期间共17例患者发生MGC，总体发生率为9.1%(17/)；阴性组5例，根除组3例，持续感染组9例，MGC发生率分别为5.5%(5/91)、6.0%(3/50)和19.6%(9/46)，3组间差异有统计学意义(χ2＝6.,P＝0.)；两两比较结果显示持续感染组MGC发生率高于阴性组和根除组，差异均有统计学意义(χ2＝5.、4.，P＝0.、0.)。见表2，阴性组、根除组和持续感染组MGC复发患者的年龄、MGC病灶大小、组织病理分型、浸润深度、脉管浸润和后续治疗方式比较差异均无统计学意义(P均0.05)。进一步分层分析结果显示，阴性组、根除组和持续感染组未发生胃黏膜肠化生患者中分别有1例(2.2%，1/45)、1例(4.2%，1/24)、3例(3/14)复发MGC，MGC发生率差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P＝0.)；两两比较结果显示阴性组未发生胃黏膜肠化生患者的MGC发生率低于持续感染组，差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P＝0.)。阴性组、根除组和持续感染组间发生胃黏膜肠化生[分别为8.7%(4/46)、7.7%(2/26)和18.7%(6/32)]、未发生胃黏膜萎缩[分别为5.2%(3/58)、6.1%(2/33)和4/19]和发生胃黏膜萎缩[分别为6.1%(2/33)、1/17和18.5%(5/27)]患者的MGC发生率比较差异均无统计学意义(P均0.05)。

表2不同幽门螺杆菌感染状态MGC患者的临床信息和病灶特征比较

三、MGC的危险因素分析

单因素分析结果显示，年龄[危险比(hazardratio，HR)＝1.，95%CI1.～1.，P＝0.]、黏膜下层浸润深度μm(HR＝5.，95%CI1.～26.，P＝0.)和H.pylori持续感染(HR＝4.，95%CI1.～12.，P＝0.)与ESD术后发生MGC相关。进一步多因素Cox比例风险模型回归分析结果显示，年龄(HR＝1.，95%CI1.～1.，P＝0.)、黏膜下层浸润深度μm(HR＝5.，95%CI1.～26.，P＝0.)和H.pylori持续感染(HR＝5.，95%CI1.～17.，P＝0.)是ESD术后发生MGC的独立危险因素。与持续感染组相比，根除H.pylori能降低ESD术后MGC的发生率(HR＝0.，95%CI0.～0.，P＝0.)。

随着内镜技术的发展，早期胃癌和癌前病变的检出率逐年增高。ESD为微创疗法，创伤小，患者术后恢复快，成本效益高，在早期胃癌和异型增生的治疗中具有明显优势[]。然而，国内目前关于内镜治疗后MGC的研究鲜见报道，根除H.pylori对MGC发生率的影响仍需中国患者的临床证据。

既往文献报道，内镜治疗后MGC的发生率为3.5%～15.6%[]，不同研究中MGC发生率存在一定差异。一般认为ESD术后1年内发生的新病灶是初次治疗时未发现的潜在病变，属于同时性多发病变[]。考虑HGIN的恶变倾向和治疗指征，将其作为复发病变具有较强的临床意义。因此，本研究将MGC定义为内镜治疗1年后新发现的胃癌或HGIN。通过随访发现，MGC的总体发生率为9.1%，与文献报道相似[]。

H．pylori是最常见的致癌因素。大部分研究表明H.pylori感染增加了内镜切除术后MGC的发生风险，而根除H.pylori是否降低MGC发生率尚存在争议。日本一项前瞻性、多中心研究随访3年发现，根除组9例(3.5%)患者内镜切除术后发生MGC，对照组24例(9.6%)复发MGC，两组MGC的发生率差异有统计学意义[]。韩国开展了类似的前瞻性研究，并进行了更长时间的随访，结果表明进行H.pylori根除治疗的患者内镜治疗后MGC的发生率降低了50%[]。也有学者认为根除H.pylori不能有效地预防MGC发生]。本研究随访发现，H.pylori持续感染是ESD术后MGC发生的独立危险因素，根除H.pylori后MGC发生率降低，证实了根除H.pylori预防MGC发生的有效性。与既往研究相比，本研究根除H.pylori后MGC发生率降低更显著，可能与患者的分组标准有关。部分前瞻性研究根据是否服用H.pylori根除药物进行分组，忽视了实际临床治疗的复杂性[]。本研究综合考虑了手术时H.pylori的检测结果和随访期间的复查结果，将根除失败和根除后再感染的患者归入持续感染组，减少了Ⅰ类错误。

萎缩性胃炎和胃黏膜肠化生是常见的癌前病变。一项随访长达10年的研究表明，H.pylori成功根除1年后患者的萎缩性胃炎显著改善，3～5年后胃黏膜肠化生程度与未感染者之间的差异消失[]。另一项研究也得出类似结论，H.pylori根除后胃体小弯侧黏膜萎缩和肠化生的改善率高于安慰剂组[]。胃癌的进展遵循Correa模型序列，根除H.pylori后胃黏膜萎缩和肠化生部分逆转可能是MGC发生率降低的原因。与此同时，背景黏膜的萎缩和肠化生程度也影响了根除H.pylori的预防效果。一项大型、前瞻性、对照试验表明，根除H.pylori显著降低了不伴癌前病变健康人群胃癌的发生风险，但对已发生萎缩性胃炎或胃黏膜肠化生人群的预防效果不明显[]。本研究通过分层分析发现，ESD治疗时未发生胃黏膜肠化生的患者中阴性组MGC发生率低于持续感染组，而阴性组、根除组和持续感染组间发生胃黏膜肠化生患者的MGC发生率比较差异无统计学意义。这一结果与既往研究结果]一致，提示H.pylori根除时机的重要性，同时也解释了部分研究得出阴性结果的原因。《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(年，上海)》[]提出，对于已发生胃黏膜萎缩或肠化生的患者，根除H.pylori可延缓胃黏膜萎缩和肠化生的进展，能不同程度降低胃癌的发生风险。因此，建议接受ESD治疗的患者术前常规检测H.pylori，一旦发现感染应尽早进行根除治疗，以获得最大的治疗效益。

除持续感染组，阴性组和根除组中仍有一定的MGC复发率，表明疾病进展过程中仍存在其他危险因素。Cox比例风险模型回归分析发现，年龄和黏膜下层浸润深度μm是ESD术后发生MGC的独立危险因素。与原发性胃癌类似，初次ESD时患者年龄越大MGC复发率越高，这一结果也得到其他研究[]的支持。随着年龄增长，各种危险因素如H.pylori感染、腌制食品的暴露时间延长，胃癌的发生风险也相应增高。因此，对患者尤其是老年患者而言，即使成功根除H.pylori，术后也需定期复查内镜，便于早期发现、早期治疗。初始病变侵犯黏膜下层浅层可能与MGC复发相关，而胃黏膜萎缩和肠化生与MGC的关系尚不明确。部分研究报道胃黏膜萎缩和肠化生是MGC发生的独立危险因素，而其他研究则得出阴性结论[]，出现这种不一致的结论可能与研究设计、样本量、病理活组织检查的部位和数量等因素有关。后续仍需进一步扩大样本量，并在术前评估时进行多点多部位(贲门、胃角、胃体小弯、胃体大弯和胃窦)取材行活组织检查，以明确胃黏膜萎缩和肠化生与MGC的关系。

本研究经过长期随访探索了根除H.pylori对ESD术后发生MGC的影响，以及其他影响MGC发生的因素。与既往研究相比，本研究纳入患者的年龄范围较广，且未排除伴发其他疾病的患者，最大程度地反映了真实的临床环境。同时，背景黏膜癌前病变程度通过病理检查判断，比主观的内镜下形态判断更可靠。本研究也存在一定局限性。首先，为单中心研究，入组患者主要来自江苏和周边省市，研究规模相对较小。其次，由于是回顾性研究，部分混杂因素可能存在偏倚，如胃黏膜萎缩等。本研究通过Cox比例风险模型回归分析将可能存在的偏差最小化，且最终结果没有影响整体MGC的发生率。

总之，年龄、黏膜下层浸润深度μm和H.pylori持续感染是ESD术后发生MGC的独立危险因素，成功根除H.pylori能降低ESD术后MGC的发生率。

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