幽门螺杆菌根除医治失败的缘由
幽门螺杆菌根除医治失败的缘由
胃肠病学年第20卷第7期
幽门螺杆菌根除医治失败的缘由
作者：成 虹
单位：医院消化内科()
幽门螺杆菌(Hp)感染与多种上消化道疾病密切相干,还与一些胃外疾病相干,根除Hp可治愈消化性溃疡或下降其复发风险,抑制慢性萎缩性胃炎的进展,下降胃癌产生风险。细菌对抗菌药物耐药是致使Hp根除失败的最主要缘由,而宿主、环境、临床疾病、医治方案等因素也会对医治的结果产生一定的影响。
幽门螺杆菌;医治;抗菌药;医治失败;宿主特异性
幽门螺杆菌(Hp)感染与多种上消化道疾病密切相干,还与难治性缺铁性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等胃外疾病相干,根除Hp可治愈消化性溃疡或下降其复发风险,抑制慢性萎缩性胃炎的进展,下降胃癌产生风险,对Hp根除医治的研究和探索一直是该研究领域的热门。Graham等曾提出理想的Hp根除方案其根除率应95%。但随着时间的变迁,Hp根除率逐步下降,即便给予补救医治,仍有部份患者根除失败。致使Hp根除失败的缘由很多,包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病和医治方案等。
1细菌因素
对抗菌药物产生耐药是致使根除失败的最主要缘由:Hp通过其本身染色体的突变,可对多种抗菌药物产生耐药,尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行,是致使Hp根除失败的重要因素。笔者在北京地区连续10年对Hp耐药情况进行监测的研究显示,自年至年,Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率均呈上升趋势。但是,即便采取对Hp均敏感的抗菌药物,也仍有部份患者医治失败,在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释,而是与其他缘由有关。
毒力因子对根除医治的影响:Hp主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相干蛋白(CagA),这两种毒素在Hp致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度密切相干,其对根除医治也有一定影响。一项荷兰的研究[5]发现,感染cagA+/vacAs1菌株的消化性溃疡患者Hp根除率明显增高;而另外一项研究[6]显示,cagA阴性菌株是医治失败的危险因素,其缘由可能与此类菌株的复制速度低于cagA阳性菌株,从而致使其对抗菌药物敏感性下降。
定植部位对根除医治的影响:动物研究[4]显示,位于胃窦和胃体交界区的Hp可能会逃脱抗菌药物的作用,这可能是由于交界区组织结构不同于胃窦或胃体,使定植于该部位的Hp生物学行动与定植于胃窦或胃体者不同,从而使其对抗菌药物不敏感,致使医治失败。研究还发现,在单独使用抑酸剂时,定植在胃窦的Hp数量明显下降,而胃体Hp数量则明显升高,这可能是医治前运用质子泵抑制剂(PPI)的患者根除Hp疗效下降的缘由。
4.细菌负荷量对根除医治的影响:当胃内细菌负荷量太高时,易致使根除失败。13C-尿素呼气实验的DOB值可半定量反应细菌负荷量的高低[7],当其高于正常值上限10倍时,提示细菌负荷量可能太高。
2宿主因素
1.胃内pH值对Hp根除医治的影响:胃内pH值可在2~7.2范围,而Hp在胃内pH值4~5时可存活和增殖。多数抗菌药物在低酸环境下对Hp无明显作用,如阿莫西林和克拉霉素,其对Hp的最小抑菌浓度(MIC)均依赖胃内pH值,当pH值下降时MIC增加,一般体外实验在测定抗菌药物的MIC时要求pH到达7.0。因此在医治Hp感染方案中须加入PPI以提高胃内pH值,从而提高抗菌药物对Hp的抗菌活性。
2.宿主基因型对Hp根除医治的影响:细胞色素P(CYP)2C19基因多态性可影响含PPI的根除医治方案的疗效,由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径,强代谢型者(野生型,wt/wt)PPI清除率高,血药浓度明显低于弱代谢型者(纯合子,mt/mt),除Hp对抗菌药物耐药之外,CYP2C19强代谢型也是致使Hp根除医治失败的重要缘由。另外,多药耐药基因MDR1多态性也与含PPI医治方案的疗效有关。
3.患者允从性差是致使Hp根除失败的主要原因之一:在采取共鸣建议标准方案医治时,除细菌对抗菌药物耐药影响患者的疗效外,患者允从性差也是医治失败的一个常见缘由。一项临床研究显示,有10%允从性差的患者其服药量低于整体应服药量的85%,从而致使其根除率下降。患者允从性差不但易致使医治失败,而且由于不规范服药,还易致使Hp耐药,使以后的医治更加困难。
4.宿主免疫状态对Hp根除医治的影响:机体免疫状态对Hp根除医治也有一定的影响。研究[15]表明,Hp根除失败的患者血清白细胞介素(IL)-4水平与成功根除Hp的患者或未医治的Hp感染者相比明显下降,因此如检测发现患者血清IL-4水平下降,有可能预示患者Hp根除医治更容易失败。予长时间感染Hp小鼠口服医治性Hp疫苗,通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可将Hp成功根除。
5.性别和年龄对Hp根除医治的影响:美国一项纳入例患者的meta分析发现,女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性,从而致使医治失败。
老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药,也是致使根除失败的缘由之一。日本一项研究显示,在采取兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线医治时,年龄50岁者根除成功率高于年龄50岁者,分析其缘由可能与老年患者萎缩性胃炎发生率高致胃酸分泌减少有关。
6.吸烟对Hp根除医治的影响:吸烟会下降Hp的根除率。有研究提示,吸烟的十二指肠溃疡(DU)患者的Hp根除率明显低于不吸烟者。
7.口腔Hp问题:Krajden等(年,首次)、Ferguson等相继从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出Hp,他们推测口腔可能是Hp的另一个居留地。口腔Hp可能是Hp根除失败或复发的重要缘由,并可能是Hp传播的重要途径。由于口腔菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构,常规Hp根除医治对口腔Hp无效。医院既往进行的一项研究中,对Hp根除反复失败者采取雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮医治10d,同时进行口腔洁治,其Hp根除率(85.9%)高于单用4联疗法的患者(75.0%),提示对屡次Hp根除失败者在医治同时进行口腔洁治有可能提高Hp根除率。
3不同临床疾病
一般DU患者Hp根除率高于非溃疡性消化不良(NUD)患者。法国一项研究显示,例患者中25.8%Hp根除失败,DU患者根除失败率为21.9%,明显低于NUD患者的失败率33.7%(P),而药敏实验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者,这可能是致使NUD患者Hp根除率下降的主要原因。另外,如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存,则其感染的Hp容易被根除。一项纳入了8项研究共例患者的meta分析显示,糖尿病是Hp根除失败的危险因素,与非糖尿病患者相比,其医治失败的危险比为2.19(95%CI:1.65~2.90,P0.),提示对糖尿病患者,在医治Hp感染时可能需要延长疗程并有待开发出新的医治方案。
4环境因素
一般建议在Hp根除医治结束最少4周后再复查以肯定Hp是不是被根除,但在患者等待复查期间就有可能已再次感染。流行病学调查提示,Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关,显示出明显的人群或家庭聚集性,提示Hp的重要传播途径是人→人传播,而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥堵和非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
5医治方案
1.抗菌药物的选择对Hp根除医治的影响:初次医治或复治时选择对Hp已产生耐药的抗菌药物是致使根除失败的重要缘由之一。任何一种抗菌药物的单独使用都很难到达根除效果,且易使Hp产生继发性耐药,因此对Hp感染的医治须采取联合医治的方案。PPI、铋剂和抗菌药物联合运用不但能减少Hp耐药菌株的产生,还能增加抗菌药物的活性和抗菌药物在胃内的药物浓度,从而提高对Hp的根除疗效。患者首次医治时如选用阿莫西林和克拉霉素的组合,则医治失败后二次根除医治的根除率要高于首次医治时选用含甲硝唑的组合。
2.疗程对Hp根除医治的影响:在选择标准Hp根除医治方案时,疗程不足也是致使医治失败的缘由之一。疗程足够或适当延长疗程,不但可提高Hp根除率,且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。早在Maastricht2共鸣意见中就已建议无论是一线或二线医治方案,疗程均不应少于7d,而随着时间的变迁,国内外新的共鸣中均建议在细菌耐药严重地区可延长疗程至10~14d以提高根除医治的疗效。
3.药物不良反应对根除医治的影响:如患者对药物过敏或不耐受,使患者被迫停药,不能完成医治,也是致使Hp根除医治失败的重要缘由之一。
6如何提高Hp的根除率
1.个体化公道选择医治方案:在选择医治方案时,应注意询问患者既往抗菌药物的运用史,避免重复选择易致使继发耐药的抗菌药物;对两次经正规方案医治失败者,需重新进行评估,对需要接受医治的患者,可斟酌进行药敏实验,以选择敏感抗菌药物;随着商品化试剂盒的开发和运用,如能在患者初次医治之前即进行药敏实验,选择敏感抗菌药物,不但能提高首次医治的疗效,还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。
2.提高患者的允从性:在选择医治方案时,应注意患者的年龄、合并疾病史、用药史、药物过敏史等,个体化选择公道的医治方案,以减少不良反应的产生;在医治之前,与患者进行充分沟通,告知其详细的服药方法和在医治中可能出现的不良反应,可提高患者的允从性,下降医治失败的风险。
3.辅助医治:随着Hp耐药问题的日趋严重,非抗菌药物辅助疗法开始遭到研究者们的重视。在医治方案中加入益生菌,可减少患者不良反应,尤其是腹泻的发生率,从而提高患者对医治的允从性。对抗菌植物药的开发,是近些年的研究热门,已发现有多种植物成份对Hp具有抗菌活性,其与抗菌药物联合运用具有下降细菌对抗菌药物耐药性和协同抗菌作用。寻觅新的非抗菌药物和疫苗的开发研究,提高Hp根除疗效、下降Hp致病性或减少医治中的不良反应,是未来研究的一个趋势。
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