四联疗法抗幽门螺杆菌
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因为 2.标准三联疗法的根除率:随着Hp耐药率上升,报道的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低于或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d,根除率仅能提高约5%。
3.国际上新推荐的根除方案以及在我国的根除率:为了提高Hp根率,近些年来国际上又推荐了一些根除方案,包括序贯疗法(sequentialtherapy)(前5天PPI+阿莫西林,后5天PPI+克拉霉索+甲硝唑,共10d)、伴同疗法(con 4.在Hp高耐药率背景下,铋剂四联方案又受重视:经典的铋剂四联案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的Maastrich-4共识中,一线方案在克拉霉素高耐药率(15%~20%)地区,首先推荐铋剂四联方案,如无铋剂,推荐序贯疗法或伴同疗法;在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外,也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之,面对抗菌药物耐药率上升的挑战,铋剂四联疗法再次受到重视。我国仍可普遍获得铋剂,要充分利用这一优势。
5.铋剂的安全性:目前世界上不少国家和地区已不能获得单独的铋剂(因剂型、剂量、疗程等原因,早年有较高不良反应率而退出市场),但新的含铋混合制剂(枸橼酸铋钾、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中,商品名为Pylera)又在试验和推广中。铋剂安全性的荟萃分析表明,在根除Hp治疗中,含铋剂方案与不含铋剂方案的不良反应相比,仅粪便黑色(铋剂颜色)有差异,提示短期(1~2周)服用铋剂有相对高的安全性。临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。
6.根除Hp抗菌药物的选择:在根除Hp治疗的6种抗菌药物中,阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低,治疗失败后不容易产生耐药(可重复应用);而克拉霉索、甲硝唑和氟喹诺酮类药物的耐药率高,治疗失败后易产生耐药(原则上不可重复应用)。在选择抗菌药物时应充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉索耐药,但是否可克服氟喹诺酮类药物耐药尚不清楚。
7.经典铋剂四联方案的拓展:除上述经典铋剂四联方案外,还可将铋剂加入(1)PPI+阿莫西林+克拉霉索,或(2)PPI+阿莫西林+呋喃唑酮,或(3)PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物,组成四联方案。(1)、(2)方案有不加铋剂的直接对照研究,加入铋剂后可使根除率提高约8%~14%,铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程的方案可在较大程度上克服克拉霉索耐药。PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案缺乏加与不加铋剂的直接对照研究,但PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗,已在多项研究中显示安全、有效。
根除方案推荐
(一)根除方案组成
推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(剂量及用法见表2)。抗茵药物组成方案有4种:(1)阿莫西林+克拉霉索;(2)阿莫西林+左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮。这4种抗菌药物组成的方案中,3种治疗失败后易产生耐药的抗菌药物(甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星)分在不同方案中,仅不易耐药的阿莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是:均有相对较高的根除率;任何一种方案治疗失败后,不行药敏试验也可再选择其他一种方案治疗。方案(3)和(4)疗效稳定,廉价,潜在的不良反应率可能稍高;方案(1)不良反应率低,费用取决于选择的克拉霉素;方案(2)费用和不良反应率取决于选择的左氧氟星。
青霉索过敏者推荐的抗菌药物组成方案为:(1)克拉霉素+左氧氟沙星;(2)克拉霉素+呋喃唑酮;(3)四环索+甲硝唑或呋喃唑酮;(4)克拉霉素+甲硝唑。方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿莫西林的方案(表2)。需注意的是,青霉素过敏者初次治疗失败后,抗菌药物选择余地小,应尽可能提高初次治疗根除率。对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的地区,也可选用非铋剂方案,包括标准三联方案、序贯疗法或伴同疗法。
(二)一线和二线疗法问题
上述4种为非青霉素过敏者推荐的方案均有较高根除率,其他方面各有优缺点,难以划分一线、二线方案。具体操作可根据药品的可获得性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑,选择其中的1种方案作为初次治疗(initialtherapy)。如初次治疗失败,可在剩余的方案中再选择1种方案进行补救治疗(rescuetherapy)。
(三)根除治疗的疗程
鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效,故推荐的疗程为10d或14d,放弃7d方案。
(四)两次治疗失败后的再治疗
如果经过上述四联方案中2种方案治疗,疗程均为10d或14d,失败后再次治疗时,失败可能性很大。在这种情况下,需要再次评估根除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎(严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等)或有胃癌家族史者,根除Hp获益较大。方案的选择需有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上,精心设计。如有条件,可进行药敏试验,但作用可能有限。
实施中需注意的问题
1.强调个体化治疗:方案、疗程和药物的选择需考虑既往抗菌药物应用史(克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑易产生耐药)、吸烟(降低疗效)、药物(阿莫西林等)过敏史和潜在不良反应、根除适应证(消化性溃疡根除率高于非溃疡性消化不良;不同适应证获益大小有差异)、伴随疾病(影响药物代谢、排泄,增加不良反应)和年龄(高龄患者药物不良反应发生率增加,而某些根除适应证的获益降低)等。
2.根除治疗前停服PPI不少于2周,停服抗菌药物、铋剂等不少于4周。如是补救治疗,建议间隔2~3个月。
3.告知根除方案潜在不良反应和服药依从性的重要性。4.抑酸剂在根除方案中起重要作用:PPI抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI,如埃索美拉唑、雷贝拉唑,可提高根率。
尚在探索中的其他措施
1.联合应用微生态制剂:某些微生态制剂可以减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失衡,是否可提高根除率有待进一步研究。
2.中药:一些研究结果提示,某些中成药有提高Hp根除率的作用,但确切疗效和如何组合根除方案,尚有待更多研究验证。
3.胃黏膜保护剂:个别胃黏膜保护剂被证实有抗Hp作用,替代铋剂用于四联疗法可获得相同疗效。
4.口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用:目前还颇有争议,尚待更多研究结果证实。
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